血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、癌胚抗原、糖类抗原72-4联合检测对胃癌的诊断价值

赵明学，陈涛

1中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院检验科，兰州 730000

2甘肃省康复中心医院检验科，兰州 730000

2017年全国肿瘤登记中心数据显示，胃癌的发病率为30/10万，在恶性肿瘤中排名第2位，约占全部恶性肿瘤发病的11%，占全球所有胃癌新发病例的40%，远高于世界平均水平[1-2]。随着卫生状况、饮食条件的改善，以及胃癌早期预防筛查的普及，胃癌在世界范围内的发病率和病死率均明显降低，但中国仍属于高发地区，患者的5年生存率仅为36%，明显低于日本的64.6%和韩国的71.5%[3-4]。在中国，患者5年生存率较低的主要原因之一是临床确诊时分期较晚，缺乏早期诊断，约80%的患者确诊时已是晚期[5]。早期胃癌和晚期胃癌的治疗完全不同，美国癌症协会数据显示，最早期胃癌（Ⅰ期第一阶段）患者的5年生存率可达71%，最晚期胃癌（Ⅳ期）患者的5年生存率仅为4%；早期胃癌很少发生转移，通过局部切除病灶有望实现痊愈，由此可见，早期诊断对提高胃癌患者生存率、改善预后具有重要意义[6-7]。血清肿瘤标志物检测是胃癌诊断的重要措施，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）等。此外，近年来，血清胃蛋白酶原、胃泌素-17等指标在临床胃癌筛查和诊断中的应用也逐渐增加，为避免单一血清学指标灵敏度和特异度的不足，本研究分析了血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4联合检测对胃癌的诊断价值，旨在为提高胃癌的筛查和诊断水平提供一定的理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年12月中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院收治的胃癌患者作为胃癌组，选择同期确诊的胃良性病变患者作为对照组。纳入标准：①胃癌患者均经胃镜、病理活检并结合临床表现确诊为原发性胃癌；②胃良性病变患者未合并其他恶性肿瘤；③临床资料完整；④患者年龄＜80岁。排除标准：①合并严重肝肾功能不全；②哺乳期或妊娠期妇女；③合并凝血功能障碍；④合并精神类疾病。根据纳入和排除标准，本研究共纳入80例胃癌患者和100例胃良性病变患者。胃癌组中，男48例，女32例；年龄27～75岁，平均（41.38±6.29）岁；分化程度：低分化32例，中分化28例，高分化20例；TNM分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期23例，Ⅲ期26例，Ⅳ期13例；组织学分型：印戒细胞癌14例，腺癌66例。对照组中，男56例，女44例；年龄23～72岁，平均（38.38±5.99）岁；疾病类型：胃息肉34例，胃溃疡27例，慢性胃炎39例。两组患者的性别、年龄等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 观察指标

比较两组患者的血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17、CEA、CA72-4水平。抽取患者晨起空腹静脉血3～5 ml，置于离心机内离心10 min，转速为3000 r/min，分离血清，置于-20℃下待检。采用酶联免疫吸附测定法检测血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17水平，检测仪器为BIO-RAD公司生产的Evolis全自动酶免分析仪；采用电化学发光法检测血清CEA、CA72-4水平，检测仪器为贝克曼公司生产的DXI 800型化学发光免疫分析仪。比较单一血清学指标与其联合检测诊断胃癌的灵敏度、特异度和准确度。血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17、CEA、CA72-4中任何一项指标异常即判断为联合检测阳性。胃蛋白酶原Ⅰ的正常参考值为70～200 μg/L；胃蛋白酶原Ⅱ的正常参考值为＜20 μg/L；胃泌素-17的正常参考值为＜7 pmol/L；CEA的正常参考值为＜5.0 ng/ml；CA72-4的正常参考值为＜6 kU/L。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及曲线下面积（area under the curve，AUC）评价胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17、CEA、CA72-4对胃癌的诊断效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清学指标的比较

两组患者的胃蛋白酶原Ⅱ水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。胃癌组患者的胃蛋白酶原Ⅰ水平明显低于对照组患者，胃泌素-17、CEA、CA72-4水平均明显高于对照组患者，差异均有统计学意义（t=19.329、7.692、34.675、53.667，P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者的血清学指标（±s）

表1 两组患者的血清学指标（±s）

胃癌组（n=80） 对照组（n=100）指标胃蛋白酶原Ⅰ（μg/L）胃蛋白酶原Ⅱ（μg/L）胃泌素-17（pmol/L）CEA（ng/ml）CA72-4（kU/L）66.28±19.36125.17±21.04 23.22±8.7322.03±7.99 19.27±5.3813.29±5.02 23.88±5.172.02±0.21 36.02±5.354.10±2.33

2.2 血清学指标单独及联合检测对胃癌的诊断效能

ROC曲线分析发现，单一血清学指标检测与联合检测诊断胃癌的特异度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17、CEA、CA72-4联合检测的ROC曲线下面积最大，对胃癌的诊断效能最高，其中，灵敏度为93.75%（75/80），特异度为94.00%（94/100），准确度为93.89%（169/180）；其次是CA72-4，灵敏度、特异度和准确度分别为76.25%（61/80）、87.00%（87/100）和82.22%（148/180）。（表2）

3 讨论

现阶段，临床对胃癌的诊断主要依靠胃镜和组织病理活检，由于患者对上述侵入性操作的依从性不足，加上经济成本等因素的影响，限制了胃镜检查在胃癌筛查和诊断的应用。此时，血清学筛查的优势凸显，胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4等血清学指标检测具有无创、成本低、简单等优点，可有效提高患者的依从性，减轻患者痛苦，在胃癌筛查和诊断中的应用逐渐增多[8-9]。胃蛋白酶原是胃蛋白酶前体，包括胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅱ两个亚型，主要由胃底腺的主细胞和黏液颈细胞分泌，其浓度的变化能够反映机体胃部的状态，胃组织发生恶性病变时胃酸分泌减少，胃蛋白酶原Ⅰ水平明显降低，因此，胃蛋白酶原Ⅰ能够有效预测胃组织癌变的风险，临床称其为“血清学活检”[10-11]。胃泌素-17是消化道G细胞分泌的肠胃激素，对维持消化道解剖结构和调节其功能具有重要意义。动物实验结果显示，胃癌大鼠血清中的胃泌素-17呈高表达，且在病变区域的表达水平更高，提示胃泌素-17水平与肿瘤组织病变相关[12]。一项纳入10万例的巢式病例对照研究亦显示，胃癌的发生与高胃泌素血症密切相关，由此可见，血清胃泌素-17检测对胃癌的筛查和诊断具有较高价值[13]。本研究发现，胃癌患者较胃良性病变患者的血清胃蛋白酶原Ⅰ水平明显降低，胃泌素-17水平明显升高，表明胃蛋白酶原Ⅰ和胃泌素-17水平的变化与胃癌的发生密切相关，但单一血清胃蛋白酶原Ⅰ或胃泌素-17检测诊断胃癌的灵敏度均不足60%，说明单一血清学指标的诊断价值并不理想，临床以往常将血清学筛查作为内镜诊疗、钡餐影像学检查等的辅助措施[14-15]。

表2 血清学指标单独及联合检测对胃癌的诊断价值

CEA是较早应用于临床肿瘤检测的标志物之一，在正常机体内的表达水平较低，而在大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌和胃癌等多种恶性肿瘤中呈高表达[16]，因此，其可用于胃癌的筛查和诊断，但诊断特异度较低，本研究亦证实了此点。CA72-4属于高分子量糖蛋白，健康人群和良性肿瘤患者中均可见其表达，但通常浓度较低，其表达水平的升高多见于消化道恶性肿瘤和卵巢癌患者，因此，其对胃癌诊断的灵敏度和特异度均较高。本研究亦发现，CA72-4单独诊断胃癌的灵敏度和特异度均最高，与相关研究的结果[17-18]较为一致。本研究进一步分析发现，血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4联合检测诊断胃癌的灵敏度和特异度均超过90%，表明联合检测较单一血清学指标检测对胃癌的诊断价值更高，这也提示临床工作中可根据实际情况通过联合检测的方式提高诊断胃癌的准确度。

综上所述，血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4联合检测诊断胃癌具有较高的灵敏度、特异度和准确度，对胃癌的筛查和诊断具有重要意义。本研究的不足之处：①纳入病例相对较少，研究结论可能具有一定的偶然性，后期仍需通过大样本、多中心研究进一步验证；②血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4水平与胃癌患者年龄、临床分期、病理类型等因素的关系尚未明确，纳入病例是否受到上述因素的影响仍需通过进一步亚组分析探究。