紫杉醇、顺铂联合扶正解毒汤对晚期肺癌患者免疫功能及炎症因子水平的影响

胡述博，端木泮泮，赵明燕

驻马店市中心医院肿瘤内科，河南 驻马店 463000

晚期肺癌患者的预后较差，病死率高。早期肺癌患者一般无明显的临床表现，常错过最佳治疗时机，当发生明显的临床症状时，往往已处于中晚期，无法进行手术切除治疗，仅能采取化疗的方法[1-2]。紫杉醇+顺铂（TP）是含铂类药物的经典化疗方案，可有效提高患者的生存率，但是，化疗引起的毒性反应对患者机体的伤害巨大，尤其对老年患者的伤害更大，因此，寻找低毒、高效的靶向治疗方法是抗肿瘤治疗的新思路[3]。中医理论以其独特的优势被广泛应用于肿瘤的治疗，并获得广泛认可。中药具有降低毒性和提高治疗效果的作用[4]。研究表明，中医辨证论治对肺癌的临床疗效优于单纯化疗[5]。晚期肺癌患者的免疫功能总体下降，并且放疗和化疗后累积的不良反应将导致患者生活质量的下降。中医认为，化疗后，患者更容易出现气阴两虚的症状[6-7]，包括气短、乏力、食欲不振、脉搏弱等，在治疗中多强调扶正兼顾祛邪，以提高患者机体免疫力。本研究旨在探讨具有扶助正气、清热解毒功效的扶正解毒汤联合TP化疗方案对肺癌患者的疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月至2019年10月驻马店市中心医院收治的90例晚期肺癌患者。纳入标准：①参考《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》中关于肺癌的诊断标准[8]；②TNM分期为ⅢB～Ⅳ期；③患者不愿意接受手术治疗；④预计生存时间＞3个月；⑤卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＞60分。排除标准：①合并严重的肝、肾功能不全；②伴有其他部位的恶性肿瘤；③存在精神病病史；④合并语言、听力、理解能力障碍；⑤无影像学可测定的实体病灶。根据随机数字表法将90例晚期肺癌患者随机分为中西医组、西医组，各45例。中西医组中，男25例，女20例；年龄54～76岁，平均（63.8±6.3）岁；TNM分期：ⅢB期22例，Ⅳ期23例；KPS评分为（67.3±3.0）分；合并疾病：高血压18例，糖尿病9例；病理学结果：腺癌39例，鳞状细胞癌6例。西医组中，男27例，女18例；年龄50～75岁，平均（62.6±5.9）岁；TNM分期：ⅢB期19例，Ⅳ期26例；KPS评分为（66.4±2.9）分；合并疾病：高血压23例，糖尿病7例；病理学结果：腺癌37例，鳞状细胞癌8例。两组患者的性别、年龄、TNM分期、KPS评分等基线特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

西医组采用常规化疗，化疗前口服16 mg地塞米松，肌内注射25 mg盐酸异丙嗪注射液，静脉滴注40 mg西咪替丁，以避免不良反应。静脉滴注25 mg/m2顺铂+150 mg/m2紫杉醇，以3周为1个周期，共治疗2个周期。

中西医组在西医组的基础上加用扶正解毒汤治疗，药方组成：黄芪20 g、白花蛇舌草20 g、麸炒白术20 g、炙旋覆花20 g、八月札20 g、龙葵20 g、竹茹15 g、白英15 g、人参10 g、紫灵芝10 g、姜半夏10 g、陈皮10 g、佛手6 g、砂仁6 g，水煎至200 ml，每日早晚各服用100 ml。血清谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高加白芍15 g、五味子15 g；谷草转氨酶（glutamicoxaloacetic transaminase，AST）/ALT＞2加胡黄连20 g；肝痛加延胡索20 g。连续治疗6周。

1.3 观察指标

采用世界卫生组织（WHO）制定的实体瘤疗效评价标准[9]对两组患者的临床疗效进行评价，临床疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）；总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%[10]。于治疗前及治疗2个周期后早晨8：00至9：00抽取两组患者的肘静脉血5 ml，置于抗凝管中，以3000 r/min的速度离心15 min，并取上层血清，低温保存待测。采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测两组患者的血清白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）水平、白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）水平、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）水平。采用流式细胞仪检测两组患者的外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。以上试剂盒均购自美国BD公司，操作严格按照试剂盒说明进行。采用KPS评分评估患者的生活质量[11]。比较两组患者的不良反应发生情况[12]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对所有数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗后，中西医组患者的总有效率为66.67%（30/45），与西医组患者的53.33%（24/45）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 血清炎症因子水平的比较

治疗前，两组患者的血清IL-2、IL-12、IFN-γ水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，中西医组的血清IL-2、IL-12、IFN-γ水平均高于西医组，差异均有统计学意义（t=2.293、2.312、2.475，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者血清炎症因子水平的比较（ng/L，±s）

表2 两组患者血清炎症因子水平的比较（ng/L，±s）

注：*与西医组治疗后比较，P＜0.05

中西医组（n=45） 西医组（n=45）指标IL-2 IL-12 IFN-γ治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后60.33±9.2762.51±10.43 78.30±13.61*72.17±11.68 53.20±8.8651.76±9.37 68.54±11.03*63.28±10.55 53.61±8.4951.80±9.00 73.28±11.40*67.47±10.86时间

2.3 外周血T淋巴细胞亚群水平的比较

治疗前，两组患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，中西医组患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于西医组患者，CD8+水平低于西医组患者，差异均有统计学意义（t=2.790、4.288、5.292、3.949，P＜0.05）。（表3）

表3 两组患者外周血T淋巴细胞亚群水平的比较（±s）

表3 两组患者外周血T淋巴细胞亚群水平的比较（±s）

注：*与西医组治疗后比较，P＜0.05

中西医组（n=45） 西医组（n=45）指标CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）53.01±4.22 60.06±5.17 32.63±3.35 36.00±3.10 29.62±2.34 27.84±2.13 CD4+/CD8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后51.83±4.39 63.20±5.50*33.26±3.14 38.74±2.96*28.95±2.20 26.14±1.95*1.15±0.15 1.48±0.18*1.10±0.18 1.29±0.16时间

2.4 KPS评分的比较

治疗前，中西医组和西医组患者的KPS评分分别为（67.3±3.0）、（66.0±2.9）分，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，中西医组患者的KPS评分为（74.2±3.7）分，高于西医组患者的（72.1±3.9）分，差异有统计学意义（t=2.620，P＜0.05）。

2.5 不良反应发生情况的比较

两组患者在治疗期间均产生了不良反应。中西医组患者恶心呕吐、血小板减少、骨髓抑制的发生率均低于西医组患者，差异均有统计学意义（χ2=5.657、5.388、3.876，P＜0.05）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

早期肺癌患者仍可以通过手术切除原发灶进行治疗，但是，相当一部分晚期肺癌患者无手术治疗的机会，化疗有时成为其唯一的选择。化疗药物的作用机制为通过药物杀死肿瘤细胞，抑制疾病进展，并维持患者的生存。然而，化疗引起的各种不良反应严重影响患者的病情和生活质量[13]。化疗药物对细胞的选择性不高，通常会杀死体内的正常细胞，从而引发各种不良反应的发生，且简单的化疗对恶性肿瘤的控制效果有限。相当大比例的患者停止治疗是因为其不能忍受化疗引起的不良反应，或直接不接受治疗，不利于患者生存时间的延长和生活质量的提高[14]。

目前，晚期肺癌患者的临床治疗方法主要包括生物疗法、分子免疫疗法、化学疗法和放射疗法。尽管其可在一定程度上改善患者的生活质量，但也很容易对人体的免疫系统造成损害，从而导致肺功能和耐受性降低，从而影响生活质量，因此，最终的疗效并不明显。据报道，在化疗的基础上应用中药对晚期肺癌患者免疫功能的改善效果良好[15]。

传统医学认为，肺癌属于“咳血、肺积”等范畴。肺癌患者多因饮食失调、情志不畅和外感六淫而导致内脏功能紊乱，使毒气易于侵入体内，损耗人体正气[16]。正气亏虚为肿瘤的生长及转移创造了条件，因此，临床上多以扶正为主、祛邪为辅作为主要治疗原则。

研究表明，治疗后，中西医组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于西医组患者，CD8+水平低于西医组患者（P＜0.05）。提示扶正解毒汤对机体免疫功能有很好的改善效果。方中的黄芪能够补气，滋养脾胃；麸炒白术和人参滋养肺脏；白花蛇舌草和八月札具有清毒、活血的功效；白英具有清热利湿的功效；姜半夏可调节脾胃；砂仁、紫灵芝具有补气养阴的功效；佛手、竹茹可减少呕吐；龙葵能排毒和促进血液循环；陈皮可健脾燥湿。研究发现，黄芪能够改善T淋巴细胞水平，使肺泡中动脉壁受到损害，使细胞不能正常增殖，其多糖成分能抑制淋巴细胞的转化，提升机体的免疫功能[17]。

治疗后，两组患者的总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。原因是黄芪可以使机体新陈代谢加快，使肿瘤细胞快速凋亡，阻碍肿瘤细胞的正常生长与增殖；白术能提升患者对化疗药物的敏感性，使机体快速恢复造血功能。研究发现，白花蛇舌草的抗肿瘤活性较强，陈皮提取物可促进肿瘤细胞快速凋亡[18]。

本研究发现，中西医组的KPS评分高于西药组，不良反应发生率低于西药组，说明扶正解毒汤配合TP方案治疗肺癌患者的疗效更显著，不良反应较少。晚期肺癌患者的新陈代谢和防御能力特别弱，放化疗后，部分患者的抵抗力和免疫力进一步减弱。IL-2、IL-12和IFN-γ水平升高可以刺激自然杀伤细胞或细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），可抑制和杀伤肿瘤细胞。当IL-12水平降低时，老年肿瘤患者容易发生远处转移或局部组织浸润。据报道，高水平的IFN-γ可延缓疾病进程，延长总生存时间[19-20]。本研究发现，中西医组血清IL-2、IL-12和IFN-γ水平均高于西医组，说明扶正解毒汤联合TP化疗方案进行治疗可减轻晚期肺癌患者的炎性反应，增强其抗肿瘤能力。扶正解毒汤中的黄芪具有补气、清火、解毒等作用，能明显调节机体的炎性反应；白花蛇舌草和八月札还具有解热、消炎和增强人体免疫功能等活性；姜半夏和竹茹可促进胃肠蠕动；陈皮具有理气作用，调节机体的免疫力，还具有消炎和镇痛的作用。各种药物的组合可以起到清热解毒的作用。该处方的主要功效是扶助正气、清热解毒，改善患者的炎性状态和器官功能，减少不良反应，纠正神经内分泌失调，延缓疾病的进展。

中药在肿瘤治疗中具有减毒增效的功效。有研究表明，中医辨证分型在治疗肺癌方面发挥了重要的作用。关于扶正解毒汤联合TP化疗方案对肺癌患者治疗疗效的研究很少，本研究以此为切入点，观察并比较了治疗后两组患者的免疫功能和炎性因子水平，并联合KPS评分作为主观因素共同评价治疗效果。

综上所述，扶正解毒汤联合TP化疗方案与单纯TP方案对晚期肺癌的治疗效果差异不大，但扶正解毒汤有利于改善患者的免疫功能，提高血清细胞因子水平，减少化疗引起的不良反应。