复方苦参注射液联合化疗治疗晚期胃癌安全性和有效性的Meta分析

尚志忠，陶功财#，周雅丽，方亚男，潘云燕，杨学敏，任磊

兰州大学第二医院1萃英生物医学研究中心，3检验医学中心，兰州 730030 2兰州大学第二临床医学院，兰州 730000

胃癌是一种具有高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤，其中腺癌占90%以上[1]。胃癌在全球不同地理区域内的分布差异很大，亚洲、东欧和南美洲是胃癌的高发地区[2]。近年来由于饮食的改善及幽门螺杆菌的防控，胃癌的发病率和病死率均稳步下降[3]。但2018年的数据显示，胃癌发病率与病死率分别居全球十大恶性肿瘤的第5位和第3位[4]。中国胃癌的发病率和病死率均仅次于肺癌，居第2位[5]。因早期胃癌缺乏特异性症状，检出率较低，超过70%的患者易发展为晚期胃癌而失去手术切除的机会[6-7]。晚期胃癌多采用化疗和靶向治疗的策略[8]。然而，超过40%的晚期胃癌患者对化疗药物不敏感，部分患者迅速产生耐药性，化疗过程中产生的肝肾毒性、骨髓抑制等不良反应也进一步限制了化疗效果[9-10]。复方苦参作为新型高效低毒的抗肿瘤成分，其联合化疗的治疗方案已成为目前治疗晚期胃癌的研究热点[11]。本研究旨在通过全面检索有关复方苦参注射液联合化疗治疗晚期胃癌的随机对照临床研究，通过Meta分析的方法，综合评价复方苦参注射液联合化疗的临床疗效和不良反应，以期为临床用药提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本研究采用主题词与自由词结合的方法，通过计算机在PubMed、Cochrane、Ovid-Embase、中国知网、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine，CBM）、万方数据库中检索相关文献。检索时间为建库至2019年11月1日。中文检索词为“胃癌”“胃肿瘤”“复方苦参”“岩舒”“化疗”“药物疗法”；英文检索词为“chemotherapy”“chemotherapeutic”“chemical therapy”“compound kushen”“yanshu”“compound Sophora flavescens injection”“stomach neoplasms”“stomach cancer”“stomach tumor”“gastric tumor”“gastric neoplasms”“gastric cancer”。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①发表在高质量医学期刊（中文为国家级及以上医学期刊，英文为Pubmed、Cochrane、Ovid-Embase数据库收录期刊）的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；②未接受手术治疗的晚期胃癌患者；③干预措施为复方苦参注射液联合化疗（试验组）和单纯化疗（对照组）；④具有评价指标，包括有效性指标（总有效率和生存质量改善率）和安全性指标（白细胞减少发生率、血小板减少发生率、肝功能损伤发生率、恶心呕吐发生率）。排除标准：①自体前后对照试验；②综述、病例报道等其他类型的研究；③合并其他严重疾病及不能耐受复方苦参注射液联合化疗的患者。

1.3 资料提取与偏倚风险评估

由2名经过专业培训后合格的研究员对纳入研究的基本信息和主要结局指标及相关数据进行提取分析。同时，基于Cochrane手册5.1.0版推荐的RCT偏倚风险评估工具[12]评估纳入研究的偏倚风险。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.3软件对筛选的文献进行Meta分析。采用风险比（risk ratio，RR）作为二分类变量的分析统计量，并提供其95%可信区间（confidential interval，CI）。采用χ2检验分析研究结果的异质性，若I2≤50%，P＞0.10，认为各研究间无异质性，采用固定效应模型；反之则采用随机效应模型。绘制漏斗图并结合Egger’s检验评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初步检索文献384篇，其中中文文献372篇，英文文献12篇。经阅读题目和摘要初筛及阅读全文复筛后，共纳入17个RCT研究[13-29]，包括1416例晚期胃癌患者。（图1）

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本信息

共纳入17篇RCT研究，样本量在48～220例之间；除文献[18][23][28]未报道患者的平均年龄外，其余研究中患者的平均年龄均为45.0～64.5岁。各研究中试验组的干预措施均为复方苦参注射液联合至少1种化疗药物，患者的治疗时间均在10天～24周之间。（表1）

2.3 偏倚风险评估结果分析

纳入的17个RCT研究中，仅8个研究[13-16,19,22,24,28]报道了具体的随机分组方法，全部研究均未报道是否实施分配隐藏，导致选择性偏倚的风险较高，因此今后的临床试验需要更加重视随机分组和隐蔽分组的实施以降低选择性偏倚风险。全部研究均未报道是否在临床试验的实施以及结果测量中采用盲法，盲法作为提升临床试验质量、减少主观偏倚的重要环节，其充分正确的应用将有效降低临床试验的选择性偏倚。2个研究[18,28]存在未充分正确报道的不完整数据，导致失访偏倚的发生，因此今后的临床试验需要更加重视不全数据的估算与报道以降低研究的失访偏倚。全部研究均无法判断是否存在发表偏倚及其他偏倚，为提高临床试验全过程的透明化，世界卫生组织（WHO）建立了全球临床试验注册制度。因此，相关临床试验应在规范注册后开展，同时，应在行业协会、国家等层面鼓励或要求临床试验的注册。

表1 纳入研究的基本信息

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 15个文献[13-14,16-25,27-29]报道了晚期胃癌患者的总有效率，包括1282例患者。异质性检验结果显示，各研究间无异质性（P=0.71，I2=0%）。采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.32，95%CI：1.18～1.47，P＜0.01）。（图2）

2.4.2 生存质量改善率 8个文献[13-14,21-22,24-26,29]报道了晚期胃癌患者的生存质量改善率，包括694例患者。异质性检验结果显示，各研究间无异质性（P=0.91，I2=0%）。采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组患者的生存质量改善率明显高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.42，95%CI：1.21～1.67，P＜0.01）。（图3）

2.4.3 肝功能损伤发生率 5个文献[13-14,20-21,28]报道了晚期胃癌患者的肝功能损伤发生率，包括336例患者。异质性检验结果显示，各研究间有异质性（P=0.01，I2=69%）。采用随机效应模型进行分析，结果显示，试验组与对照组患者的肝功能损伤发生率比较，差异无统计学意义（RR=0.60，95%CI：0.33～1.07，P=0.08）。（图4）

2.4.4 白细胞减少发生率 11个文献[13-14,17,20-25,27-28]报道了晚期胃癌患者的白细胞减少发生率，包括862例患者。异质性检验结果显示，各研究间无异质性（P=0.78，I2=0%）。采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组患者的白细胞减少发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（RR=0.64，95%CI：0.56～0.73，P＜0.01）。（图5）

图2 晚期胃癌患者总有效率的Meta分析结果

图3 晚期胃癌患者生存质量改善率的Meta分析结果

图4 晚期胃癌患者肝功能损伤发生率的Meta分析结果

2.4.5 血小板减少发生率 10个文献[14,17,19,21-25,27-28]报道了晚期胃癌患者的血小板减少发生率，包括840例患者。异质性检验结果显示，各研究间无异质性（P=0.80，I2=0%）。采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组患者的血小板减少发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（RR=0.54，95%CI：0.45～0.65，P＜0.01）。（图6）

2.4.6 恶心呕吐发生率 10个文献[14-15,17,19-24,28]报道了晚期胃癌患者的恶心呕吐发生率，包括693例患者。异质性检验结果显示，各研究间无异质性（P=0.34，I2=11%）。采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组患者的恶心呕吐发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（RR=0.66，95%CI：0.57～0.77，P＜0.01）。（图7）

2.5 发表偏倚

通常得到阳性结果的试验比得到阴性或无效结果的试验更有可能被发表。因此，若系统评价不纳入未发表的研究，则很可能导致高估干预措施的效应。本研究针对总有效率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示，研究点稍有不对称分布，P=0.092，提示存在发表偏倚的可能性较小（图8）。

3 讨论

胃癌的发病率在不同地区有所差异，东亚国家报道的发病率最高，包括中国、日本和韩国[30]。虽然90%的早期胃癌患者经内镜或手术切除后能够治愈，但因早期胃癌的临床症状轻微，难以引起患者重视，导致绝大多数患者确诊时已进展为中晚期胃癌，此时已错过了最佳手术切除时机，5年生存率低于10%[31]。化疗是延长晚期胃癌患者生存期的标准治疗方案[32-33]。但化疗药物具有较强的细胞毒性，加之胃癌患者以中老年人居多，其生理机能及药物耐受性明显下降，导致化疗的远期效果不佳[34-35]。

目前，临床上已开展多项复方苦参注射液联合化疗治疗非小细胞癌、宫颈癌、胃癌等多种恶性肿瘤的研究，结果表明，复方苦参注射液辅助化疗均显示出更好的治疗效果[36-39]。但因单个临床研究易受随机分组、分配隐藏、盲法等方法学以及医师和患者主观因素的影响，导致得出的结论不可靠[40]。因此，本研究通过综合多个复方苦参注射液联合化疗治疗晚期胃癌的临床研究，全面评价其内在偏倚风险，并通过Meta分析定量合成的方法对其研究结果进行合并，以探究复方苦参注射液辅助化疗的疗效，为复方苦参注射液辅助化疗的临床应用提供科学的循证医学依据。

图5 晚期胃癌患者白细胞减少发生率的Meta分析结果

图6 晚期胃癌患者血小板减少发生率的Meta分析结果

图7 晚期胃癌患者恶心呕吐发生率的Meta分析结果

图8 针对总有效率结局指标的漏斗图

本研究结果显示，复方苦参注射液辅助化疗可增强化疗效果，提高患者的生存质量，同时可降低化疗相关不良反应的发生风险。相关临床前研究证实，复方苦参可通过促进γδ-T细胞的增殖活化、阻滞肿瘤细胞周期及降低线粒体膜电位等途径杀伤胃癌细胞[41-42]。此外，作为导致肝脏疾病死亡的第五大原因，药物性肝损伤是恶性肿瘤患者化疗过程中应该重点关注的不良反应[43]。Meta分析结果显示，试验组患者的肝功能损伤发生率为26.95%（45/167），低于对照组的42.60%（72/169），虽然差异无统计学意义（P＞0.05），但也能在一定程度上说明相较于单纯化疗，复方苦参注射液联合化疗对晚期胃癌患者显示出更好的疗效。

本研究也存在一定的局限性：①纳入研究在患者年龄和性别等基线特征、化疗药物的种类及化疗时间、结果测量的手段等方面存在较大差异，导致不同研究间肝功能损伤发生率这一结局指标的临床异质性较大，因此降低了该结局指标的论证强度，但本研究结果依旧可提示复方苦参注射液辅助化疗具有较好的安全性和有效性；②纳入研究的内在偏倚风险较高，降低了其论证强度；③纳入研究的样本量不足，导致Meta分析结果和结论的代表性较差；④未对灰色文献和会议摘要进行检索，可能会导致发表偏倚的产生。

综上所述，复方苦参注射液联合化疗可提高化疗疗效并降低化疗药物的不良反应，但因纳入研究的方法学质量较低，试验的设计、实施、结果测量与评价等方面存在差异，今后仍需要更多大样本、多中心的高质量随机对照临床试验探讨复方苦参注射液联合化疗的有效性与安全性，以期为临床用药提供指导。