早发2 型糖尿病：流行病学，危险因素及其与并发症的研究现状

吕欣璐，陈香均，汪志红

（重庆市渝中区重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆）

0 引言

2型糖尿病主要以典型的中年或老年起病在过去被普遍认同。近些年来，越来越多的临床医生观察到2型糖尿病的起病逐渐年轻化，2型糖尿病在儿童、青少年和年轻人中的诊断率越来越高。初诊糖尿病的年龄<40岁被定义为早发2型糖尿病[1]，包括中国在内的世界各国都发现其发病率逐渐升高。进一步研究发现早发2型糖尿病代谢紊乱更严重，发生糖尿病大血管病变及微血管病变风险更高，机制可能和家族史，肥胖，体力活动下降等因素有关。从早发2型糖尿病的患病率增加到糖尿病并发症患病率的增加，这将导致对社会医疗资源的需求日益增长。但目前少有研究关注早发2型糖尿病这个特定人群并发症发生的预防和治疗。本文回顾了目前关于早发2型糖尿病的流行病学研究，探讨早发2型糖尿病的危险因素和临床特征以及与并发症发生风险的关系。

1 早发2 型糖尿病的流行病学

越来越多的流行病学研究报道，早发2型糖尿病在世界大多数地区，如英国[2]、芬兰[3]和中国[4,5]的患病率持续上升。根据国际糖尿病联合会的报告，2000年全世界约有2300万20-39岁的年轻人患有2型糖尿病（占2型糖尿病成人总数1.77亿的13%）；到2013年，这一类人数已经增加到6300万（占2型糖尿病成年人总数3.82亿的16%）[6]。

研究发现，亚洲人的糖尿病诊断年龄较相同体重指数的白人要低[1]。一项研究调查了来自亚洲的9个国家或地区的2型糖尿病的患者，发现早发2型糖尿病占整个糖尿病的20%。早发2型糖尿病患者在中国增长较快，InterASIA 研究报道从1994年到2000年，中国35-44岁的人群中糖尿病患病率增长了88%[7]。最近大型的流行病学调查显示，2010年40岁以下人群糖尿病患病率为3.2%[8]，到2013年，这一比例增加到5.8%[9]。糖尿病前期的患病率也从2010的9.0%增长到2013年的28.8%。

2 早发2 型糖尿病的危险因素

早发性2型糖尿病的发生是遗传和环境因素共同作用的结果。目前认为早发2型糖尿病与妊娠期营养不足或过剩、肥胖、体力活动下降、饮食不合理、糖尿病家族史等因素有关[7]。

2.1 遗传因素

研究观察到早发糖尿病有更强的糖尿病家族史[10]，而且家族糖尿病患病人数越多，糖尿病发病的年龄越小[11]。早发糖尿病是否有特定的遗传易感基因呢？目前一些研究调查了成年起病型青少年糖尿病（MODY）相关的基因突变是否和早发糖尿病发病相关。一项调查显示在145例早发糖尿病患者中，有14%患者有已知的与MODY相关的基因突变，包括葡萄糖激酶基因、肝细胞核因子（HNF1α、HNF1β、HNF4α）、胰岛素启动因子等[12]。HNF4A基因的T130I位点变异是西班牙中部人群早发2型糖尿病的主要易感基因型[13]。然而，墨西哥的一项研究还表明，这些基因突变不一定会引起早发性糖尿病[14]。鉴定早发糖尿病的遗传易感因素需要更大样本的遗传风险评分研究。孔的团队通过遗传风险评分（GRSs）调查了中国汉族人群早发糖尿病的遗传易感因素，他们纳入了2734例新诊断的2型糖尿病和4041例血糖正常的受试者，发现早发糖尿病和β-细胞功能相关的基因变异相关，提示β 细胞功能障碍在中国汉族人早发糖尿病发病中起关键作用[15]。这一发现在临床观察中得到证实，与晚发糖尿病相比，早发2型糖尿病发生晚期胰岛素分泌下降更早[16,17]，且胰岛β 细胞功能下降更快[18]。

2.2 环境因素

除遗传因素外，女性性别，肥胖，体力活动下降等也与早发糖尿病的发病有关。青年2型糖尿病在妇女和女孩中比在男子和男孩中更为常见，不分种族。在对美国儿童和青少年（10-19岁）的调查研究中,女性的2型糖尿病发病率几乎是男性的两倍[19]。在孟加拉国和牙买加，女性与早发2型糖尿病（<30岁）有关[20,21]。女性性别促进早发糖尿病的发生可能与女性患者超重和肥胖有关，以及合并多囊卵巢综合征[22]。随着中国经济发展在过去几十年中的转变，中国超重和肥胖人群的患病率从1982年的3.7%上升到2002年的19.0%[23]。研究报道BMI和糖尿病的发病年龄呈明显的负相关[24]。相较于晚发糖尿病，早发糖尿病患者合并肥胖的比例明显增高（80-92% vs 56%）[25,26]。肥胖所诱发的高脂血症[27]，炎症[28]及胰岛素抵抗[29,30]可能加重了β 细胞的衰竭进而促进了早发2型糖尿病的发生。一项对1420名20-38岁年轻人的横断面队列研究，报告了闲暇时间体力活动与胰岛素抵抗呈负相关[31]。类似地，CARDIA研究是一项基于多中心人群的纵向队列研究，共对5115名18-30岁的参与者进行了研究，研究表明，缺乏运动与2型糖尿病和代谢综合征的风险密切相关[32]。尽管体力活动不足对年轻人2型糖尿病的发病机制做出了一定解释，但增加体力活动作为治疗策略的潜力还需要进一步研究。

3 早发2 型糖尿病的临床特征

来自中国的一项研究对77家三级医院的横断面调查中发现[33]，与晚发的2型糖尿病患者相比，早发2型糖尿病患者往往BMI更高，血糖及血脂控制更差，使用胰岛素降糖治疗可能更大，使用他汀类药物较少。类似的临床表型在其他国家也有报道[34,35]。韩国的一项横断面回顾性研究比较了早发和晚发糖尿病的临床特征：与晚发2型糖尿病患者相比，早发2型糖尿病患者的特点是糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖水平较高[36]。亚洲糖尿病联合评估（JADE）项目纳入了9个国家和地区的245个门诊中心的2型糖尿病患者，发现即使在调整了主要的混杂因素后，早发组仍然与血糖控制不良独立相关[10]。即使校正了病程因素影响下，早发糖尿病患者使用胰岛素降糖也仍较高[37]。英国先前的一项研究指出，早发2型糖尿病患者不太可能达到治疗目标，可能与早发糖尿病患者不太可能接受降压药、降脂药或RAS抑制剂的治疗有关，尤其是在疾病早期。尽管也有很少的研究观察到早发糖尿病患者的收缩压、低密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白水平低于晚发糖尿病患者[9]。

总体来说，早发2型糖尿病患者的代谢控制更差，胰岛素使用的比例更高，但器官保护药物的使用更少。早发2型糖尿病患者的就诊率较低，是因为他们对自己的健康更有信心，且患者在没有典型症状出现的情况下不愿就医，这更容易加重血糖紊乱。另一方面医生在给年轻患者开多种终生药物时会感到犹豫[38]。这些因素共同促进了忽视糖尿病的控制会进一步导致血脂、血压等的代谢恶化，加剧β 细胞功能的降低。早期糖尿病患者β 细胞功能迅速下降时，可能会加速从口服降糖尿病药物向胰岛素注射的转变。这一发现解释了早发糖尿病患者即使校正了病程因素影响下，使用胰岛素降糖也仍较高的原因[37]。这些观点强调了对早发T2DM患者的关注以及在中年之前实施有效干预的必要性。

4 早发2 型糖尿病与并发症

目前认为病程更长，代谢控制更差，或者一些特定的遗传因素使早发2型糖尿病患者对糖的损伤更敏感，在一定程度上使早发2型糖尿病的大血管和微血管并发症的风险增高[39-45]。

4.1 早发2 型糖尿病的大血管并发症

来自美国的一项大型前瞻性研究中，比较了早发与晚发2型糖尿病患者（诊断时的平均年龄为37.6岁vs 60岁），早发组发生大血管并发症的风险是后这者的两倍。此外，在早发2型糖尿病患者中，心肌梗死的风险比没有糖尿病的患者高14倍，而在中晚期的2型糖尿病患者中心肌梗死的风险要小得多（约2到4倍）[39]。香港一项7年的前瞻性研究发现，在校正年龄后，早发2型糖尿病患者心血管和肾脏疾病的风险比晚发组增加30%-50%[34]。由于早发患者病程较长，早发2型糖尿病患者六十年内的心血管、慢性肾脏病和全因死亡率都翻了一倍[34]。我们前期的一项研究发现早发糖尿病增加糖尿病肾病患者心血管疾病的风险[46]。有研究表明，早发的2型糖尿病患者对使用心血管保护药物的依从性较差[45]。只有31%和37%的人坚持使用他汀类药物和抗高血压药物[36]，这些因素可能导致早发2型糖尿病的大血管病变风险增高。

4.2 早发2 型糖尿病的微血管并发症

糖尿病微血管病变是糖尿病患者致死、致残的主要原因, 在临床上主要包括糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变[47]。在一项纳入29442名2型糖尿病患者的队列研究中，对中国大陆地区糖尿病患病率及危险因素的进行横断面调查显示，早发糖尿病微血管并发症的发病率明显高于晚发糖尿病（肾病：5.1%vs1.5%；视网膜病变：7.1%vs2.7%），经校正年龄和性别后发现早发2型糖尿病患者发生微血管病变的风险为晚发2型糖尿病患1.69倍[48]。纪立农等人研究发现，早发的2型糖尿病会大大增加了所有年龄段的包括糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病在内的微血管疾病的患病风险，特别是从45岁及以上的患者[49]。早发2型糖尿病在发达国家和发展中国家的发病率正在迅速上升，他们对糖尿病微血管并发症的贡献被更多的研究认识[33]。JADE临床研究表明，早发2型糖尿病的糖尿病肾病患病率远高于晚发2型糖尿病，甚至高于1型糖尿病患者糖尿病肾病的发生率[10]。此外，早发2型糖尿病中微量白蛋白尿进展为持续性大量蛋白尿的速度更快，患终末期肾病的风险更高[50,51]。与典型的中-晚发的糖尿病患者相比，早发糖尿病糖尿病视网膜病变[52-54]和增殖期视网膜病变[55,56]的患病率均更高。进一步有研究表明早发糖尿病使DR发生的风险增加1.9倍，且独立于糖尿病病程、糖化、血压和其他因素[56]。这结果与日本[55,56]、荷兰[57]和新西兰[58]等研究结果一致。

5 总结

早发2型糖尿病在世界范围内流行且发生率逐渐增高。固有的遗传因素，肥胖的流行，不良的生活方式以及社会心理的因素导致年轻患者对身体状况的忽视，导致早发糖尿病患者代谢控制更差，促进了糖尿病微血管及大血管并发症的发生和进展。基于此，我们认为越来越有必要将注意力转向早发的2型糖尿病，并在中年之前实施有效的干预措施。