基于“肠道免疫”的肠道菌群与小儿感冒的相关性研究

王蓉，阮为勇

（1.南京中医药大学，江苏 南京；2.南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京）

0 引言

小儿感冒是由一系列病毒、细菌等病原体引起的以发热、鼻塞、流涕、咳嗽为主要临床表现的一种上呼吸道感染性疾病，其中病毒占90%的感染病因，而自手接触的流感病毒被认为是最具风险的感染因素[1-4]。据欧洲的一份流行病学资料显示，由于儿童的免疫力低，导致儿童患病约是成人患病率的2倍左右，达到平均每年的7-10次；而在我国城市儿童平均患病约3-6次，农村儿童平均患病2-5次，患病风险与年龄呈负相关[5-6]。临床上，小儿感冒多同肠道功能紊乱相兼出现。究其原因复杂，《黄帝内经》明文阐释“肺与大肠相表里”，认为二者无论是在经络络属亦或在病理生理上都休戚相关；现代研究认为，感冒患儿上呼吸道感染时存在免疫平衡失调、炎症反应损伤及细胞因子分泌紊乱等病理变化，而呼吸道和消化道基于共同的物质基础可通过多途径（血液/淋巴循环）、多靶点的神经-内分泌-免疫网络轴达到疾病传变、相互影响的病理征象[7-9]。

神经-内分泌-免疫网络轴是由美国加州大学病理学院Bodey B首次提出的重要假说,其中免疫系统在三大网络体系中作为先行官、信号通路及反馈中枢在加强各个系统联系中占有重要地位[10]。共有粘膜免疫系统是粘膜免疫一个独特的系统，是指抗原特异性IgA诱导B、T前体细胞并将其分布到远端粘膜效应部位（即肠道固有层，呼吸道、泌尿生殖道等），这种细胞分布通路连接远处粘膜位点的特征对于阐释肺肠联系具有极大意义[11]。肠道粘膜免疫系统是脊椎动物中最大的粘膜免疫部分，其在平衡宿主内环境稳态、御病防变中起关键作用，故本文欲从“肠道免疫”的角度出发探讨小儿感冒与肠道菌群的相关性，以期指导临床，具有科学价值和创新意义。

1 肠道菌群的定植与肠道粘膜免疫系统辅助共生

肠道菌群的定植始于出生，通过一系列精心设计的共生细菌的演替，并在生命的第一个月迅速进化，这些进化的微生物信号被认为在肠道免疫细胞的功能性编程中起着至关重要的作用，被认为是决定宿主健康的关键因素之一[12-13]。肠道菌群具有保护、代谢、营养和免疫功能，有学者认为，其与消化酶、粘蛋白、以及紧密相连的上皮屏障等共同属于粘膜免疫的所谓“非免疫成分”，能够与粘膜免疫的“免疫成分”建立复杂的“交叉串扰”：首先肠道粘膜免疫系统能够为肠道菌群提供稳定安全的定植环境；反过来，肠道菌群对粘膜免疫系统的发育和功能形成也至关重要，特别是在早期，肠粘膜超微结构的发展依赖于肠腔内细菌的定植，细菌定植后可通过降低肠的通透性并增加上皮的防御机制以及提供碳水化合物、维生素等有益营养以促进肠道免疫系统的成熟，因此无菌动物因为缺乏必要的细菌定植会在肠相关淋巴组织的发育和抗体产生方面会表现出缺陷，出现细胞淋巴滤泡减少，细胞原层减少等病理征象[15]。

2 “肺-肠”粘膜免疫系统同属共有粘膜免疫系统，二者相互影响，疾病传变。

肠道粘膜免疫系统和呼吸道粘膜免疫系统同属于共有粘膜免疫系统的组成部分。现代研究认为，共有黏膜免疫系统的组成部分之间存在功能划分和有限的相互作用的特点，例如口服疫苗可以通过诱导呼吸道粘膜免疫功能以达到预防肠道疾病的作用[11]。共有粘膜免疫系统不同部位之间相互作用的机制复杂，有学者提出了淋巴细胞迁移假设，认为当局部粘膜免疫系统受到外源性攻击时，会产生淋巴细胞再循环现象，该现象允许活化的淋巴细胞在一个部位，例如在支气管中，再循环并迁移至粘膜免疫系统中的其他部位。而联系分散在身体各处的黏膜免疫的共同物质基础是分泌型 IgA(SIgA)。因此，在哮喘病患者中，对共有粘膜免疫系统其他部位的分析显示，唾液副腺和胃肠道会出现“哮喘型”炎症变化：粘膜上SIgA分泌增加，淋巴细胞浸润，肥大细胞活化，基底膜增厚，嗜酸性粒细胞的积累和激活，表达细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的内皮细胞的激活。而在胃肠道，淋巴细胞，嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润，并且白细胞介素3（IL-3）、白细胞介素5（IL-5）和粒细胞-集落细胞刺激因子（GM-CSF）的表达增加[16]。这些学说将“肺与大肠相表里”与共有粘膜免疫系统相统一。

3 肠道共生细菌通过指导复杂的肠道粘膜免疫影响儿童肺部防御功能

现代分娩试验证明，如剖宫产、早期抗生素的使用等不仅改变了新生儿肠道共生细菌的定植模式，而且还与脓毒症、上呼吸道感染、肺炎等疾病的风险增加有关，提示肠道共生细菌可以促进新生儿对上呼吸道感染、肺炎等疾病的抵抗能力[17-19]。宿主与肠道共生细菌之间的作用可以延申到肠道局部环境之外，并影响到周围部位的免疫稳态，例如呼吸道疾病期间的肠道并发症，反之亦然[20]。肠道共生细菌与先天肺部防御（所谓肺-肠轴）之间相互作用的机制复杂，共生细菌的定植在其中发挥着什么角色都是当代研究的热点。研究发现，宿主粘膜免疫系统与肠道共生细菌之间的相互作用塑造了新生儿肺部免疫细胞的功能，并指导肠道粘膜免疫系统产生白细胞介素22第3组先天淋巴样细胞（ILC3），这是一种在粘膜屏障部位维持稳态的前哨细胞。当IL-22产生ILC3后会迁移至新生儿肺部，这种出生后流入的IL-22ILC3促进了新生儿对感冒、肺炎等疾病的抵抗能力[21-22]。这种交叉串扰由粘膜树突状细胞（DC）介导，它从肠道共生细菌当中捕获抗原[23]。假若肠道共生细菌破坏将阻断ILC3的迁移程序，损害它们向肺部输送的能力，将会使得新生儿更容易感染感冒、肺炎等疾病。

4 总结

肠道菌群约定植于生命活动的前1-3年，并且在整个生命周期中保持相对稳定，其定植对促进新生儿粘膜免疫系统的快速发育起了重要作用[13]。通过本文，肠道共生细菌通过指导复杂的肠道粘膜免疫从而影响儿童肺部防御功能，而具体的作用机制复杂，仍存在巨大的研究空间。