蛭龙活血通瘀胶囊组方抗肿瘤研究概况

庞军，杨思进，陈燕

（西南医科大学附属中医医院，四川 泸州）

0 引言

西南医科大学附属中医医院的杨思进教授根据中西医理论基础及多年的临床经验研制出的蛭龙活血通瘀胶囊（2011年获得国家专利，专利号：200810147774.1, 批号：川药制字 Z20070528）在动物试验及心脑血管疾病的临床使用中取得了良好的效果[1,2]。近年来的研究及临床应用发现蛭龙活血通瘀胶囊具有良好的抗肿瘤作用，现综述如下。

1 蛭龙活血通瘀胶囊组方

由黄芪、水蛭、地龙、大血藤、桂枝等中药组成的蛭龙活血通瘀胶囊，具有补气、活血、化痰等作用。其中，黄芪为补气的代表药物，其用量占到整个方剂用量的1/2，起到鼓舞阳气，畅通血流的作用，取其“气行则血行”之意；水蛭能搜剔经络、筋骨之顽痰瘀血；大血藤可活血、通络；少佐桂枝可温通经脉，调畅气机，还具有“引经药”的作用，与他药配伍，起着益气、通络的功效[1,2]。临床研究和动物实验均证实[2-5]: 蛭龙活血通瘀胶囊具有降低红细胞聚集性，降低血液黏滞度，调节一氧化氮/内皮素（NO/ET）的比值，降低炎性细胞因子TNF-α 和IL-6的水平，减少粘附分子和免疫调节等作用。

2 蛭龙活血通瘀胶囊组方在肿瘤治疗中的应用

中医理论认为血瘀是肿瘤发生、发展和转移的主要病理机制，出现在各个病理阶段,贯穿于疾病发展的整个过程之中[6]。同时，由于肿瘤血管的生长的速度跟不上瘤体的快速生长,实体肿瘤中的血液循环较差,且肿瘤细胞又能分泌某些促血小板聚集及抗纤溶等化学活性物质,使患者对外来或内源性的致凝因素的敏感性增加,处于一种血液高凝状态[7]。因此，活血化瘀是治疗恶性肿瘤的一种重要方法。蛭龙活血通瘀胶囊组方不仅具有补气、活血之功效，其抗癌作用、抗肿瘤转移作用、放疗增敏作用及减轻放化疗毒作用已被众多研究证实。

2.1 抗癌作用

基于血瘀证与恶性肿瘤存在的密切关系，活血化瘀中药越来越多的被用于临床治疗恶性肿瘤，通过疏通经络、活血化瘀、破瘀散结，而达到散结、消肿、止痛的作用[8]。

黄芪首载于《神农本草经》, 具有健脾补中、益卫固表、升阳举陷、托毒生肌之效[9]。现代研究[10]表明黄芪含有多种氨基酸、苷类、黄酮、多糖和微量元素等物质，具有调节免疫、抗肿瘤、抗辐射、抗氧化、抗衰老和抗应激等药理作用。通过调节T细胞免疫反应，增强免疫细胞活性，干预肿瘤细胞代谢，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞增殖等作用，具有良好的抗肿瘤作用。Cho等[11]的研究发现黄芪AI组分在体内外均可以刺激小鼠脾细胞增殖，对人T淋巴细胞具有刺激增殖作用；腹腔内注射黄芪AI组分可以提高特异抗体水平，AI在体内能提高环磷酰胺免疫抑制鼠和荷瘤鼠的免疫功能 ,表明黄芪具有良好的免疫增强作用。李穗华[12]采用黄芪多糖注射液联合放疗治疗Ⅱ-Ⅲ期非小细胞肺癌的研究发现：黄芪多糖注射液可有效改善Ⅱ-Ⅲ期非小细胞肺癌放疗患者免疫功能。

地龙，又名蚯蚓，入药历史已有4000多年，具有通络、平喘、清热、息风等功效，可治疗关节麻痹、肺热喘咳、惊痫抽搐等症。然而，地龙在肿瘤治疗中的作用也是不容忽视的。Hrzenjak等[13]从赤子爱胜蚓中提取出具有抗氧化作用、纤溶酶和抗氧化酶活性糖脂蛋白混合物（G-90），发现其具有良好的抑制肿瘤生长和促凋亡作用。研究发现：地龙提取液对食管癌、肺癌、咽喉癌等多种肿瘤均有抑制作用，并可通过诱导肿瘤细胞凋亡、调节免疫等方式，进一步发挥抗癌作用[14]。同时，蚯蚓体腔细胞液含生物活性因子，通过合成和分泌细胞毒蛋白杀伤肿瘤细胞。此外，研究发现地龙提取物凋亡相关丝氨酸蛋白酶I对多种人癌细胞株有抑制杀伤作用[15]。

水蛭，又名蚂蝗，首载《神农本草经》:“主逐恶血，瘀血月闭，破血瘕积聚，利水道，水蛭生于水中故也”。现代药理研究[16-18]表明,水蛭的药用成分主要包括水蛭素、氨基酸、磷脂类化合物及微量元素等,其中水蛭素是其最主要的活性成分。水蛭主要通过抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤的生长和增殖、提高机体免疫力、抗血小板聚集和抗凝血作用以及抗肿瘤多药耐药等途径发挥其抗肿瘤作用。这为水蛭抗肿瘤的临床应用提供了理论依据,也为临床治疗肿瘤提供了新的思路[19]。

2.2 抗转移作用

血液高黏状态越严重，越易于发生肿瘤转移，血瘀证与血液的高黏状态密切相关[8，20]。研究表明应用活血化瘀中药能降低高黏血症状态，以达到抗肿瘤血行转移作用。其机制可能为纠正肿瘤细胞的缺氧微环境、抑制肿瘤微血管生成、抑制肿瘤转移相关黏附分子表达等方面。目前，西药尚未有确切疗效的抗肿瘤转移的药物[8]。胡艳等[21]采用益气活血方治疗60例中晚期恶性肿瘤患者，发现益气活血方能改善中晚期癌症患者血液高凝状态，明显降低复发、转移率。研究发现地龙体内溶栓主要成分纤溶酶及纤溶酶原激活物可以改善肿瘤患者血液高凝状态，并可减少肿瘤发生转移的风险[22，23]。杨明等[24]通过观察地龙蛋白组分Ⅲ对裸鼠鼻咽癌移植瘤生长的影响，结果表明地龙蛋白组分Ⅲ可能通过抑制肿瘤微血管生长从而抑制鼻咽癌的转移。常春霞等[25]的实验提示蚯蚓纤溶酶能够抑制非受体型酪氨酸激酶（FAK）及β1-整合素的表达，具有抗肝癌转移的作用。郑展等[26]的动物试验研究了重楼、水蛭对改善血黏度及肺癌转移的影响，结果表明,水蛭能明显降低肺癌小鼠的血黏度从而抑制肿瘤的转移。

2.3 放疗增敏作用

由于肿瘤的过度生长，造成肿瘤的血液循环障碍进一步加重[27]，而肿瘤病人在放射治疗的过程中往往会耗气伤津,正气亏损,而气虚不能行血摄血,火热毒邪灼津烁液,又加重了血瘀证。血液瘀滞容易导致乏氧细胞的大量产生。现代研究证实[27-28]，实体肿瘤组织中乏氧细胞平均占到肿瘤的10%～50%，并且与肿瘤的代谢、增殖、侵袭转移以及免疫逃逸等均有重要关系。放射治疗时，存在于肿瘤中心的乏氧细胞对放射治疗的敏感性降低，常规放疗并不能够将肿瘤细胞完全消灭，这就使治疗后残存的肿瘤细胞必然发生再增殖而复发，而放疗剂量的增加又会导致病人的不良反应增大而难以耐受，严重影响了放疗疗效[29]。活血化瘀中药可以改善肿瘤细胞的乏氧状态，如水蛭、地龙等具有活血化瘀、扩张血管、降低血管阻力的作用，改善血运，增加肿瘤区血流，从而促进肿瘤组织内乏氧细胞的再氧合，减少肿瘤内的乏氧细胞, 有较好的乏氧增敏作用[27]。王海龙等[30]采用当归、川芎、水蛭等组成的回生口服液联合125I粒子治疗晚期肺癌，可达到提高机体对放化疗的敏感性，增加疗效, 减少毒副反应的作用。

2.4 减毒作用

胸部肿瘤放疗中，肺组织受到一定剂量的射线照射后会造成放射损伤。目前对于放射性肺损伤的防治，尚无标准、统一的方法，多以皮质类固醇激素等经验性治疗为主。国内外曾有报道预防性使用阿米福汀对放射性肺损伤的发生有明显降低，但该药的半衰期较短且会导致低血压，以致该药的应用受限。被广泛用于治疗放射性肺损伤的皮质类固醇激素，也因其副作用较大，疗效并不理想。曾洁等[31]认为在中医中放射线归为“热毒”范畴，热为阳邪，最容易伤津耗气，灼津炼液成痰，并可灼伤肺络，如此脉络受损，痰阻气道，以致气血瘀滞诱发放射性肺部损伤，因此放射性肺损伤的治疗宜采用活血化瘀之法。水蛭、地龙为活血化瘀常用中药，近年来的研究报道水蛭、地龙单用对于放射性肺损伤和放射性肺炎有肯定的防治作用，蚯蚓提取物在辐射杀伤大部分肿瘤细胞后，可以抵抗辐射引起的免疫低下，使机体抗肿瘤潜能得以发挥[14-15,19]。研究发现黄芪也具有促进血液循环、提高机体免疫水平、增强抗辐射、减轻放疗时受辐射部位的炎性水肿及感染[10]。

3 小结及展望

蛭龙活血通瘀胶囊组方主要成分黄芪、水蛭、地龙等为临床常用中药，通过长期的临床应用和动物实验在心脑血管疾病中的良好疗效已被证实[1-5]。随着肿瘤发病率的上升，近年来人们越来越多地关注其抗肿瘤作用。随着研究的不断深入，其组方单药的化学成分、药理作用等方面的研究取得了一定进展，有的已经深入至分子水平，这将为我们临床更有针对性的用药提供依据。如何将蛭龙活血通瘀胶囊抗肿瘤的作用更加明确化、规范化，是否对某些肿瘤抑瘤效果更明显，仍需要我们进一步研究。总之，随着对其抗肿瘤的进一步研究，蛭龙活血通瘀胶囊的临床应用将得到拓展。