低剂量阿帕替尼联合卡博替尼治疗RET突变的晚期肺腺癌一例报告

杨振宇，蒋军红，穆传勇

(苏州大学附属第一医院 呼吸与危重症医学科，江苏 苏州 215000)

非小细胞肺癌的驱动基因与其治疗及预后密切相关，靶向治疗为非小细胞肺癌的治疗提供了新方向[1- 2]。近年来，一些罕见驱动基因在非小细胞肺癌中被发现，如RET融合基因，包括KIF5B、TRIM33、CDCC6和NCOA4。其中KIF5B是最常见的，融合后RET融合基因会被激活，进而介导肿瘤的生长[3]。有研究显示，酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼和乐伐替尼等对RET融合基因阳性的非小细胞肺癌治疗有效，靶向联合抗血管生成治疗也成为有基因突变的晚期非小细胞肺癌患者治疗的新选择[4- 5]。然而，国内针对RET融合的非小细胞肺癌治疗的相关靶向药物尚未正式获批，相关报道很少，作者就1例RET融合的晚期肺腺癌患者的治疗过程报道如下。

1 临床资料

患者女，43岁，无吸烟史，无肿瘤家族史。2018年6月2日患者无明显诱因出现胸闷，胸腔超声提示左侧胸腔积液深116 mm，遂行胸腔闭式引流，送检胸水病理见癌细胞。2018年6月8日行胸腔镜检查，胸膜活检病理免疫组化提示浸润性转移性低分化腺癌。基因检测提示RET突变。胸水引流后复查CT提示左上肺结节影，直径26 mm。届时RET抑制剂无法获及，于2018年6月26日给予“培美曲塞0.9 g d1 + 顺铂65 mg d1～d2”方案化疗1个周期；后因患者骨髓抑制明显，遂将顺铂减量至50 mg d1～d2继续化疗3个周期。化疗期间于2018年8月10日复查胸部CT，提示左上肺病灶直径27 mm，较前相仿(图1A1、A2)；2018年9月27日患者诉左侧胸痛再次复查胸部CT，提示左上肺病灶直径37 mm，较前(2018年8月10日)增大，左肺多发转移结节(图1B1、B2)，疗效评价：疾病进展。分别于2018年10月1日、10月25日、11月15日、12月7日改行“多西他赛130 mg d1”方案化疗4个周期，并联合低剂量阿帕替尼(250 mg·d-1)抗血管生成治疗。2018年11月15日复查胸部CT，提示左肺上叶病灶直径29 mm，较前(2018年9月27日)缩小，左肺多发转移结节消失(图1 C1、C2)，疗效评价：疾病部分缓解。患者化疗期间出现血压偏高，考虑为阿帕替尼引起，予氯沙坦氢氯噻嗪片(海捷亚)降压治疗，继续阿帕替尼维持治疗。2018年12月27日入院复查胸部CT，提示左肺上叶占位性病变，考虑肺癌伴阻塞性肺炎，肺炎较前(2018年11月15日)进展；左侧胸腔积液伴左下肺膨胀不全，较前进展(图1 D1、D2)；疗效评价：疾病进展。后患者自行外购卡博替尼治疗(60 mg·d-1)，治疗2周后复查床边超声提示胸腔积液较前增多，患者PS评分较前降低，遂于2019年1月9日更改治疗方案为卡博替尼(60 mg·d-1)联合低剂量阿帕替尼(250 mg·d-1)治疗，2019年1月28日查PET/CT，提示胸腔积液较前明显减少，肺炎较前(2018年12月27日)好转(图1 E1、E2)；疗效评价：疾病部分缓解。2019年2月23日患者疾病再次进展，予程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)单抗200 mg输注，但疗效不佳，患者于2019年4月12日死亡。

A1(肺窗)、A2(纵膈窗).患者接受培美曲塞联合顺铂方案化疗期间复查的CT图像；B1(肺窗)、B2(纵膈窗).患者接受培美曲塞联合顺铂方案化疗4个周期后疾病进展的CT图像；C1(肺窗)、C2(纵膈窗).患者接受多西他赛单药化疗并联合250 mg·d-1阿帕替尼抗血管生成期间疾病部分缓解的CT图像；D1(肺窗)、D2(纵膈窗).患者接受多西他赛单药化疗4个周期并联合250 mg·d-1阿帕替尼抗血管生成疾病再次进展的CT图像；E1(肺窗)、E2(纵膈窗).患者接受60 mg·d-1卡博替尼靶向治疗并联合250 mg·d-1阿帕替尼抗血管生成后疾病部分缓解的PET/CT图像

2 讨 论

RET基因融合在非小细胞肺癌中极为罕见，在肺腺癌中占1.7%，且不与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)同时出现[6- 7]。2011年Ju等[8]在肺癌中首先发现RET融合基因，其位于10号染色体上，编码一种受体酪氨酸激酶，其作为细胞表面分子能够转换用于细胞生长和分化的信号。RET基因融合的非小细胞肺癌患者预后不佳，没有特效治疗药物。卡博替尼作为一种广泛的酪氨酸激酶抑制剂，可以部分抑制RET基因，但有报道提示其治疗的有效率并不高，且不良反应较多[9]。卡博替尼在国内并未被批准进入临床，且药物不可及，因此无相关临床报道。本例RET突变的晚期肺腺癌患者在无其他更好选择的情况下自行外购药物使用，但在单用期间并无效果，疾病持续进展。

新生血管生成与肿瘤的进展及转移关系密切。阿帕替尼作为一种新型的小分子血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2)抑制剂，其作用机制是通过与VEGF-2受体发生特异性结合竞争性地抑制VEGF-2受体和VEGF结合, 使得VEGF-2受体发生自动磷酸化, 抑制血管生成, 从而阻止肿瘤进展[10- 11]。目前，已经证实了阿帕替尼对包括转移性胃腺癌、晚期非鳞状细胞和非小细胞肺癌、晚期肝细胞癌和转移性三阴性乳腺癌在内的多种肿瘤都具有广泛活性[12]。对于晚期非小细胞肺癌患者，阿帕替尼初始剂量为750 mg·d-1时能够获益，也有报道应用低剂量的阿帕替尼(500 mg·d-1)治疗晚期非小细胞肺癌时患者获益的同时不良反应更少[13]。在Liu等[14]使用低剂量阿帕替尼治疗晚期肺癌的临床试验中，34例接受化疗或其它靶向治疗失败的晚期肺鳞癌或腺癌患者接受了250 mg·d-1阿帕替尼治疗，结果中位PFS 4.0个月，最常见的不良反应是高血压(12例，35.30%)，没有发生3级或4级不良反应。在一线化疗失败后，本例患者接受了250 mg·d-1阿帕替尼联合多西他赛的治疗，结果疾病部分缓解，且除高血压外未见其它严重不良反应。

目前关于阿帕替尼联合卡博替尼治疗RET突变的晚期肺腺癌尚无报道，但研究已证实靶向治疗联合抗血管生成可改善晚期肺癌患者的PFS。Saito等[15]比较了埃罗替尼联合贝伐单抗与埃罗替尼单药治疗EGFR突变的晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效，联合用药组的中位PFS为16.9个月，显著长于埃罗替尼单药组的13.3个月。本例患者疾病再次进展后，根据实体肿瘤疗效评价(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)中的 非目标病灶疗效评价标准[16]，患者短期内胸腔积液明显增多，卡博替尼单药治疗无效；而在联合低剂量阿帕替尼(250 mg·d-1)后，胸腔积液较前明显减少，肺炎好转，疾病部分缓解。RET抑制剂联合阿帕替尼抗血管生成治疗机制尚不清楚，有研究表明EGFR和VEGF信号通路关系密切，阻断VEGF信号通路可以克服T790M突变引起的EGFR抑制剂耐药[17]。这提示RET和VEGF信号通路可能也存在类似的相互联系，尚有待于进一步的临床和基础研究证实。此外阿帕替尼是VEGFR-2、RET、cKit和c-Src酪氨酸激酶的有效和选择性抑制剂，而RET融合基因又以KIF5B最为常见。有研究指出，在裸鼠中KIF5B-RET融合基因可诱导小鼠胚胎成纤维细胞(NIH3T3细胞)的恶性转化，同时KIF5B-RET的过表达可显著增强肺腺癌细胞(A549细胞)的迁移和侵袭[18- 19]。因此除抗血管生成外，阿帕替尼可能通过抑制这些过程达到抑制肿瘤生长的目的。

RET作为驱动基因在非小细胞肺癌中极为罕见，RET融合基因的发现，与其它驱动基因一样，为晚期非小细胞肺癌提供了新的治疗选择。本例RET突变的晚期肺腺癌患者经低剂量阿帕替尼联合卡博替尼治疗后病情好转，为以后临床接受单纯化疗或靶向治疗失败的RET突变的晚期肺腺癌患者的治疗提供了参考，然而类似病例较少，诸多问题如其治疗的有效性、安全性、作用机制等仍需要更多、更大样本的临床试验去探讨。