肛管鳞癌诊治研究进展

林曜 张鹏 陶凯雄

肛管鳞癌（squamous cell anal carcinoma，SCAC）是指肛管区域正常鳞状上皮组织原发的癌变，是一种少见的消化道肿瘤。近几十年里SCAC的发病率呈全球性持续增长［1-2］。近年来国外各指南对SCAC诊治等方面改动较大，而国内目前关于SCAC报道例数较少，临床医生对其诊治处理相对经验不足［3］，现就SCAC流行病学及诊治进展等进行综述。

一、肛管的解剖与病理组织学

肛管的解剖学定义为齿状线至齿状线下方1.2 cm～1.5 cm的部分，而外科学肛管则是指肛管直肠环（即肛管直肠连接部）平面到齿状线下方1.2 cm～1.5 cm的管状结构。这段结构长约3 cm～3.5 cm，包括齿状线上方的柱状上皮区和解剖学肛管，临床上多采用外科学肛管这一定义［4］。肛管齿状线区域则为远端柱状上皮与近端鳞状上皮的移行区（anal transition zone，ATZ）。ATZ与宫颈上皮移行区的组织学有着高度的同源性。在内外致癌因子的参与下，该移行区的近端鳞状上皮组织会发生癌变。肛管上皮组织同宫颈上皮组织一致，其鳞状上皮细胞病变程度也适用于贝塞斯达分类系统，可分为低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。大部分LSIL组织可回溯至正常鳞状上皮组织，但HSIL组织往往只会进一步进展为SCAC。因此HSIL被认为是SCAC的癌前病变［5-6］。

二、SCAC流行病学

1.SCAC分布

WHO国际癌症研究机构的数据提示，SCAC在肛管区肿瘤的比例在全球各地均存在差异。截至2007年，日本、新加坡等亚洲国家占比约为18%；欧美国家SCAC占比60%左右，尤以美国最高，约为74%［7］。近年来SCAC发病率逐年升高，一项基于SEER数据库的研究显示：1997～2009年美国SCAC发病率与1973～1996年相比，男性人群中增长了3倍（从1/10万到3/10万），女性人群则增长了1.7倍（从1.4/10万到2.4/10万）［8］。

2.SCAC危险因素

SCAC的主要危险因素是HPV感染。在美国，70%～90%的SCAC患者检测出HPV感染，以HPV 16型和18型最为常见［9］。此外，男性同性性行为（men who have sex with men，MSM）及不规律性伴侣高风险性生活也是SCAC的危险因素。一项针对2007～2017年间英国MSM人群SCAC发病情况的Meta分析表明，MSM人群对SCAC认知程度较低，HPV感染率较高，SCAC发病率远高于正常人［10］。

HIV感染可导致感染的HPV亚型增多，有研究提示HIV感染可导致高风险性HPV类型数目的增多［11］；此外高风险性HPV类型的感染数目和不正常的肛管上皮组织形态级数存在显著正关联性［12］。因此HIV感染被认为可导致HPV感染亚型多种化，从而导致SCAC发病率增高。

SCAC的其他危险因素还包括生殖器疣，皮肤病史，注射毒品史及吸烟史等［13］。

3.SCAC筛查及预防

有研究表明定期行肛管上皮组织病变的筛查对于预防SCAC获益较大。SCAC的筛查对象应为所有具有潜在病变的可能人群，包括HPV感染、HIV感染患者、MSM人群、女性宫颈癌患者等［14］。

相比其他胃肠道肿瘤，SCAC的筛查手段较为廉价易于执行。肛管脱落细胞学检查是其首选筛查方式。Gonçalves等［15］对纳入5 093例SCAC患者的34项相关研究进行Meta分析后发现肛管脱落细胞学检查敏感度可高达85%，且费用低廉，创伤小，但需要注意的是，在进行该项检查之前应该避免性交，冲洗肛门和灌肠等造成脱落细胞量减少的行为；高分辨率肛门镜（high-resolution anoscopy，HRA）检查则属于二次筛查手段，当肛管脱落细胞学结果表明异常时，下一步可推荐患者行HRA检查。HRA检查可以明确肛管鳞状上皮组织内病变程度，帮助临床医生指导下一步治疗方案［16］。

在已有大量关于四价或单价HPV疫苗的临床研究证实HPV疫苗可以有效预防SCAC等HPV相关鳞癌的背景下［17-18］，越来越多国家大面积推广注射HPV疫苗。我国于2017年起逐步批准了多种多价HPV疫苗的应用，目前已取得良好的推广效果［19］。

三、SCAC临床诊断及分期

SCAC患者临床症状与直肠腺癌患者较相似易于混淆。有文献报道直肠出血是SCAC最常见的临床症状，约占45%；表现为肛区疼痛和肿块的患者约占30%；25%左右患者可无症状，故应采取严谨的检查手段进一步诊断SCAC［20］。

SCAC常规检查手段包括肛门指诊、腹股沟触诊、胸腹部CT和骨盆CT/MRI等，对于女性则应加做三合诊，宫颈脱落细胞学等检查。初步考虑诊断SCAC后，可进一步行病理活检确诊。常规检查手段对于无转移局部SCAC患者行之有效，但其对于考虑有腹股沟淋巴结转移的SCAC患者并不是最理想的检查手段，因转移性淋巴结大小往往低于CT/MRI的可检测值下限［21］，故可在分期诊断检查手段中添加18F-FDG PET/CT扫描提高对该类淋巴结的敏感性以评估盆腔淋巴结转移状态。Jones等［22］纳入12项研究进行Meta分析，结果显示与常规成像相比，18F-FDG PET/CT扫描改变了28%的患者的淋巴结分期。此外，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）建议将18F-FDG PET/CT扫描作为SCAC临床分期评估的一部分，推荐临床医师为大多数患者进行PET/CT，但强调它不能取代常规检查［23］。

SCAC的TNM分期目前采用美国癌症联合委员会（American joint committee on cancer，AJCC）和国际抗癌联盟（union for international cancer control，UICC）联合制定的标准。第8版TNM分期系统与第7版相比，T分期及M分期无明显变化，而N分期有一些重大变化（表1）。这主要基于曼彻斯特大学一项重要的Meta分析（共纳入10 569例SCAC患者）结论：淋巴结阳性率（lymph node positivity，LNP）1980～2012年明显升高（5.3% vs.37.1%，P＜0.001），但LNP高的患者预后水平却显著改善（P=0.014），这提示既往N分期已无法反映预后水平［24］。N分期的具体改动包括N2和N3期被删除，同时新的N1a，N1b和N1c期重新定义以反映淋巴转移情况。现腹股沟，直肠系膜，内部或外部髂骨的这些淋巴结转移都被认为是N1期。其中N1a期为腹股沟，直肠系膜及髂内淋巴结转移；N1b期则为单纯髂外淋巴结转移；N1c期为髂内外及腹股沟，直肠系膜淋巴结均转移［25-26］。

四、SCAC治疗

随着对SCAC发病机制和病理组织学的深入研究以及放射治疗水平的进步，手术切除已不再是SCAC的一线治疗方式。与此同时，放化疗（chemoradiotherapy，CRT）因其疗效良好，创伤小等优点越来越受到人们的关注，逐渐成为了SCAC治疗的一线方案。

（一）手术治疗

20世纪70年代以前，腹会阴联合切除术是SCAC患者的首选治疗手段。但随着放化疗技术的发展以及多学科合作深入，目前手术治疗已不再作为SCAC治疗的推荐方案。不过手术治疗方案仍是少部分患者的选择，主要是T1期肿瘤大小≤1 cm或病理活检示表面浸润性（即病灶基底膜侵入≤3 mm，最大水平扩散≤7 mm）无淋巴血管侵犯的SCAC患者［27］。2019年美国国立综合癌症网络（National comprehensive cancer network，NCCN）及ESMO指南均建议对于该类患者可选择局部手术切除，但如果术后发现切缘阳性，应建议术后行CRT降低复发风险并采取积极的随访策略，一旦复发需尽快行CRT。此外，经过CRT后无缓解或反复局部复发的SCAC患者也可接受腹会阴联合切除手术［28］。

（二）CRT

1.CRT发展历史

表1 AJCC第八版与第七版TNM分期比较［25-26］

自从1974年Nigro等［29］提出对于SCAC行放化疗后，SCAC的治疗模式从以手术治疗为主转变为放化疗为主的综合治疗。随后，诸多学者展开了对CRT可能性和安全性的探讨研究。英国癌症研究协调委员会（United Kingdom coordinating committee on cancer research，UKCCCR）的肛管肿瘤试验工作组将585名SCAC患者随机分成单纯放疗组（n=290）和CRT组（n=295）。两组均接受45 Gy/4～5周的放疗，CRT组化疗方案采用5-FU+丝裂霉素。CRT组的3年局部复发率（39% vs.61%，P＜0.001）和病因相关死亡率（28% vs.39%，P=0.02）与单纯放疗组相比显著下降［30］。由欧洲癌症研究和治疗组织（European organization for research and treatment of cancer，EORTC）牵头的前瞻性研究纳入了103名局部晚期SCAC患者，分别接受联合放化疗（5-FU＋丝裂霉素）和单纯放疗两种治疗方案。两组均接受45 Gy/5周的放疗，CRT组予5-FU＋丝裂霉素方案。治疗6周后CRT组的肿瘤CR率明显高于单纯放疗组（80% vs.54%，P=0.002）；此外在随访过程中发现联合放化疗组的患者5年CR率相比高出26%，5年PR率高出18%［31］。上述两项研究确定了CRT在SCAC治疗中的可行性，奠定了其作为首选方案的地位，并为后续相关研究提供了临床基础。

2.CRT的争议与进展

目前用于治疗SCAC的RT最佳剂量仍存在争议。MA02118-2393研究表明，接受≥54 Gy的RT剂量患者有更高的5年OS（84% vs.47%，P=0.02），5年 RFS（74% vs.56%，P=0.09） 和PR率（77% vs.61%，P=0.04）［32］。而部分回顾性研究提示对于早期无复发转移的SCAC患者可考虑采用30 Gy的RT剂量［33］。2019年NCCN指南综合诸多临床研究后建议，所有SCAC患者最少接受30 Gy的总剂量，但最佳剂量仍有待大样本前瞻性研究进一步确认［25］。

丝裂霉素具有较大的药物副作用，该药物的使用也同样存在争议。RTOG8704/ECOG1289研究比较了5-FU＋丝裂霉素与5-FU两种不同的化疗方案对291例SCAC患者的疗效，将患者分为单药组（5-FU）和双药组（5-FU＋丝裂霉素）并均接受放疗剂量40.0～50.4 Gy/5周。结果发现双药组的血液毒性发生率显著高于单药组（23% vs.7%，P≤0.01），其他毒性反应两组无显著差异；4例（2.7%）双药组患者死于治疗相关毒性反应，单药组1例（0.7%）［34］。另一项纳入92例非转移SCAC患者的回顾性研究表明，在接受顺铂＋5-FU＋RT方案的患者中，仅有4例患者出现急性毒性反应和3例患者出现慢性毒性反应，且5年总生存率为85%，5年无病生存率为77%，故有学者认为顺铂方案可以降低毒性反应同时达到和丝裂霉素相同的治疗水平［35］。然而在RTOG98-11研究中共纳入了682例SCAC患者，随机分为丝裂霉素组与顺铂组并均接受50 Gy/5周的放射治疗。结果发现丝裂霉素组和顺铂组相比后发现有较好的5年OS（78% vs.71%，P=0.026）、5年RFS（68% vs.58%，P=0.008）［36］。此外，在随后的一项II期临床研究（NCT26715889）中同样未能证实顺铂可以替代丝裂霉素作为首选化疗药物［37］。综上，尽管毒性较大，丝裂霉素在SCAC的治疗方案中的应用是合理的。5-FU＋丝裂霉素仍然是CRT化疗一线方案。

卡培他滨可作为5-FU的替代品加入SCAC的CRT方案中（丝裂霉素/铂类＋卡培他滨＋RT）。Meulendijks等［38］对 105例 T1-4N1xM0的 SCAC患者进行回顾性研究，将患者分成卡培他滨组（n=47，卡培他滨＋丝裂霉素方案）和5-FU组（n=58，5-FU＋丝裂霉素方案）。结果表明两组对比治疗后CR率（89.7% vs.89.1%，P=0.926），3年OS（86% vs.78%，P=0.364），无结肠造口率（79% vs.65%，P=0.115）差异均无明显统计学意义。而在另一项纳入107名非转移性SCAC患者的回顾性研究，将患者分为卡培他滨组（n=44）和5-FU组（n=63）。发现与5-FU组相比，卡培他滨组较少患者出现血液毒性反应（16% vs.42%，P=0.006）和中性粒细胞减少症状（20% vs.52%，P=0.001）［39］。故当患者身体状况不佳不能耐受5-FU时，卡培他滨可作为5-FU的替代药物。

除了上述常规的几种CRT方案外，紫杉醇在宫颈癌治疗中成功运用逐渐引起关注。Sclafani等［40］在对64例晚期转移性SCAC患者的诊治中发现，其中使用紫杉醇为主的方案的患者（n=8）的疗效与使用常规铂类＋5-FU方案的患者（n=9）无明显差异，这提示紫杉醇在晚期SCAC一线治疗中可能有效，但还需更多大样本前瞻性研究来证实。目前，2019年NCCN指南推荐紫杉醇为晚期转移性SCAC患者的一线治疗方案［25］，且已有数项关于CRT方案疗效的前瞻性研究正在开展中（NCT02051868；NCT02526953；NCT02560298等）。

3.三维CRT（3D-CRT）和调强适形放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）

3D-CRT和IMRT可以实现更高的治疗准确度和更低的毒性反应，使治疗方案保护正常组织的同时，更加符合计划目标。且与大多数其他治疗技术相比，当目标体积具有复杂形状或凹陷区域时，3D-CRT及IMRT可以最大限度地减少CRT毒性同时达到瘤体最大化缓解效果，越来越多临床医师选择该治疗策略。一项纳入151例接受IMRT＋5-FU＋丝裂霉素的II～IIIA期的SCAC患者研究中发现仅有22%的患者出现毒性反应，相比RTOG98-11的常规CRT方案（22% vs.49%）有明显差异。随访平均48个月后，其PR率为82%，与常规CRT无明显差异［41］。

（三）靶向及免疫治疗

已有基础研究发现SCAC的EGFR基因表达率较高，Paliga等［42］认为EGFR抑制剂理论上对SCAC有一定治疗效果。目前美国食品和药品监督管理局批准的EGFR抑制剂主要是西妥昔单抗和帕尼单抗。一项II期临床研究（NCT00324415）入组了45例I～III期HIV相关性SCAC患者，均接受5-FU＋顺铂＋西妥昔单抗治疗方案，结果表明3年RFS为72%（95%CI，56%～84%），3年 OS为 79%（95%CI，63%～89%）。但26%的患者出现了严重毒性反应，有2例患者死于治疗副作用［43］。该研究提示西妥昔单抗有一定治疗价值，然而其毒性反应较大，甚至有部分临床研究（ACCORD 16）因此而停止，故西妥昔单抗是否能够运用于SCAC治疗方案还需更大样本的临床研究来求证。

除了EGFR抑制剂以外，PD-L1免疫抑制剂对SCAC也有一定疗效。KEYNOTE-028研究表明，纳入研究队列中的SCAC患者（n=24/63）接受派姆单抗（pembrolizumab）治疗后，4例患者（17%）达到部分缓解，10例患者（42%）达到疾病稳定。所有患者中仅有4例（6%）出现严重的毒性反应［44］。另一项纳入39例SCAC患者的II期临床试验（NCT02314169）中，所有患者接受纳武单抗（nivolumab）单药治疗，其中9例（24%，95%CI：15～33）达到疾病缓解，仅有4例出现严重毒性反应［45］。相比于EGFR抑制剂，PD-L1抑制剂毒性反应较小，但其对SCAC疗效并不十分确定。为进一步探索PD-L1的疗效，已有多项临床研究启动（NCT03944252；NCT03357757等）。

（四）治疗后评估

关于评估治疗后SCAC反应的最佳时间，2019年NCCN指南建议在CRT后8至12周行检查后评估：分类为完全缓解，疾病稳定或进展状态。并给出以下临床建议：（1）对于临床完全缓解的患者，建议每3到6个月进行一次脱落细胞学、肛门镜和腹股沟淋巴结触诊重新评估，为期五年；（2）疾病稳定的患者，建议4周内重新评估疗效，若仍为稳定状态则继续观察3个月后重新评估，最终仍为稳定状态则需继续行CRT等治疗方案；（3）进展性SCAC患者需要进行组织学确认，根据确认状态选择不同的治疗方案［25］。

五、SCAC预后

20世纪80年代以前，腹会阴联合切除术为主的治疗方案仍为SCAC患者的首选。Boman等［46］在对接受腹会阴联合切除术的SCAC患者回顾性研究中发现，局部进展无转移性SCAC患者术后5年OS约70%；但有盆腔或局部淋巴结转移的SCAC患者术后5年OS约30%，且患者术后无法保留正常排便功能，生活质量降低。

随着CRT运用于SCAC治疗，患者预后有了很大改善。RTOG98-11研究的随访数据表明，SCAC患者在CRT后5年OS和局部区域治疗失败率与SCAC患者肿瘤大小及淋巴结转移状态密切相关［47］；另一项北欧SCAC组织（nordic anal cancer group，NOAC）牵头的前瞻性研究纳入了1 266名Ⅰ～Ⅳ期患者，其中CRT组（n=886）的T1-2N0期SCAC患者5年OS约80%，5年RFS约为70%；而T3-4N1＋期SCAC患者的5年OS约70%，5年RFS约63%［48］。上述两项重要研究均证实了肿瘤大小（T分期）和淋巴结状态（N分期）是SCAC患者最重要的预后因素。此外Schernberg等［49］在对103例SCAC患者的回顾性分析中还发现白细胞增多和中性粒细胞指标对患者预后水平有一定预测价值。

六、总结

SCAC在消化道肿瘤中并不常见，易和肛管区腺癌相混淆，如何诊断SCAC是其诊疗过程中重要一环。SCAC的治疗方案则较为成熟，治疗手段以5-FU/卡培他滨＋丝裂霉素/铂类＋RT为一线方案；而对于局部反复复发的患者可考虑接受腹会阴联合切除术；晚期转移性SCAC患者可采用以紫杉醇为主的方案。此外对于晚期SCAC患者，可酌情考虑使用靶向及免疫抑制剂药物，例如EGFR抑制剂及PD-L1抑制剂等。综上，SCAC患者行CRT预后好，复发风险较低。但其易和其他肛管区肿瘤相混淆继而导致误诊，一线临床工作者仍需要对其保持一定警惕性。

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