直肠癌新辅助治疗后不同等待时间对术后病理和预后的影响

胥子玮 季东健 封益飞 王勇 唐俊伟 傅赞 孙跃明

近年来，随着综合治疗理念的逐步推广及多学科诊疗模式（multiple disciplinary team，MDT）的不断发展，术前新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）结合根治性全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）已成为中低位进展期直肠癌的标准治疗模式。nCRT可使肿瘤显著退缩甚至临床完全缓解（clinical complete response，cCR）、减小术后局部复发风险［1］。这使得nCRT被广泛应用于术前MRI评估T3～T4或淋巴结阳性的中低位直肠癌患者。但是到目前为止，术前nCRT治疗后到手术之间的最佳等待时间目前还没有达成共识。通常选择6到8周作为能够接受的等待时间间隔［2］。适当延长术前等待时间对降低肿瘤分期及病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）是否有帮助目前尚有争议。有研究认为延长nCRT结束与手术之间的间隔时间超过8周可以提高pCR率，允许全剂量新辅助化疗，并选择部分cCR患者进行观察与等待的非手术治疗策略（Watch & Wait）［3］。然而也有部分研究者认为延长术前等待时间会增加术中TME平面的纤维化程度，增加手术难度及可能增加手术并发症发生率。

本文回顾性分析2013年1月～2018年12月期间于江苏省人民医院行术前nCRT治疗的77例进展期中低位直肠癌患者临床资料，按照术前等待时间分为两组，比较两组术后病理及预后情况，现将结果报道如下。

资料与方法

一、研究对象

选择2013年1月至2018年12月江苏省人民医院收治的77例局部进展期中低位直肠癌患者作为研究对象，男性52例，女性25例，平均年龄（56.78±11.81）岁。入组标准：（1）年龄小于80岁，且肠镜病理证实为直肠腺癌；（2）肿瘤距肛缘＜12 cm；（3）局部进展期肿瘤（cT3～4或 N+）；（4）未发生远处转移；（5）能够耐受术前放化疗及手术者；（6）患者及其家属均知情同意。排除标准：（1）存在放化疗治疗史；（2）心、肺、肾等重要器官功能障碍；（3）伴有结肠恶性肿瘤；（4）有明显肠梗阻；（5）中途退出研究。将纳入研究的77例患者按照nCRT治疗后术前等待时间分为I组（6～8周）和II组（9～12周），其中I组患者平均等待时间为（6.93±0.91）周，II组平均等待时间为（10.47±1.16）周。比较两组术后病理及预后情况。两组性别、年龄、cTNM分期、病理类型、术前CEA水平等差异无统计学意义，组间具有可比性（表1）。

二、术前新辅助放化疗

全部患者术前均接受长程同步放化疗，放疗方案为：总剂量50 Gy，每周连续放疗5天，休息2天，放疗周期5周，共计放疗25次，单次计量2 Gy。放疗同时，患者行口服卡培他滨2个疗程化疗，第1～14天口服卡培他滨1 000 mg/m2，2次/天，休息一周后行第二疗程化疗。放、化疗治疗期间出现不良反应全程给予对症、支持治疗。

三、手术和病理

手术前2～6天复查直肠MRI，复查肠镜并多点取材活检，血CEA等指标进行术前评估。所有患者手术均为我科室同一治疗组，遵循TME原则进行直肠癌根治术，术中根据肿瘤位置、患者一般情况等决定具体手术方式。pCR定义为直肠癌新辅助放化疗后手术切除的肿瘤标本及淋巴结中显微镜下肿瘤细胞完全消失。手术切除标本采用Dworak肿瘤消退分级（tumor regression grading，TRG）分为5级：TRG 0级为肿瘤无消退，肿瘤细胞无变化；TRG 1级为肿瘤轻微消退，肿瘤组织中伴明显纤维化但不超过肿瘤的25%；TRG 2级为中度消退，肿瘤组织中伴明显纤维化，纤维化占26%～50%；TRG 3级为肿瘤消退良好，纤维化细胞长出肿瘤外，占50%以上；TRG 4级为已经完全找不到肿瘤细胞，仅见纤维组织［4］。

四、观察指标和术后随访

对比两组患者新辅助前的一般资料如性别、年龄、cTNM分期及术前CEA水平；记录并比较两组患者术后病理，淋巴结阳性情况，TRG评分；统计两组患者术后并发症发生情况及远期疗效，随访通过患者来院就诊门诊资料、电话回访的方式进行，随访截止时间为2018年12月30日。随访内容为首次复发的部位和时间，生存死亡情况和病死原因。

表1 两组患者一般资料比较（±s，例）

表1 两组患者一般资料比较（±s，例）

注：*表示Mann-Whitney U检验，#表示Fisher's检验

I组 II组 检验值 P值年龄（岁） 58.91±11.92 54.09±11.261 1.805 0.075性别 0.999 0.318男27 25女16 9术前CEA（ng/mL） 8.25±14.47 8.99±29.98 0.142 0.887 cT -0.558 0.577*T3 7 4 T4 36 30 cN— 1.000#N0 4 3 N+ 39 31 ycT-0.748 0.455*ycT0 1 0 ycT1 2 2 ycT2 12 7 ycT3 6 5 ycT4 22 20 ycN 2.034 0.154 ycN0 10 13 ycN+ 33 21病理类型 -0.392 0.695*中-高分化腺癌 23 20低分化腺癌 15 10黏液腺癌 5 4

五、统计学方法

统计学处理使用SPSS 20.0进行数据分析，其中计量资料以均值±标准差（±s）表示，组内、组间比较采用t检验；计数资料以频数表示，采用χ2检验；计量资料采用Mann-Whitney U检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

所有77例患者均耐受并完成了新辅助放化疗，未出现严重不良反应而终止治疗者。所有患者手术遵循TME原则进行直肠癌根治术。所有患者手术均为R0切除。术后病理结果提示，总pCR率为18.18%（14/77）；Ⅰ组和Ⅱ组pCR率分别为18.6%和17.6%，二者差异无统计学意义（χ2=0.012，P=0.914）。TRG评分比较，Ⅰ组共有14例患者（32.6%，14/43）肿瘤消退明显，仅剩下少量镜下癌灶或无肿瘤残留（TRG3＋TRG4），Ⅱ组共有13例患者（38.2%，13/34）肿瘤消退明显（TRG3＋TRG4），两组统计差异无统计学意义（Z=-0.702，P=0.483）（详见表2）。Ⅱ组术后病理淋巴结阳性患者显著低于Ⅰ组（20.6% vs.46.5%，χ2=5.604；P=0.018）。

Ⅰ组发生吻合口漏1例，切口感染2例，尿潴留1例，并发症发生率为6.98%（3 /43），Ⅱ组出现吻合口漏0例，切口感染2例，尿潴留0例，并发症发生率为5.88%（2/34），两组并发症发生率差异无统计学意义（P=1.000）。

随访时间8～53个月（中位数为33个月），4例无故失访，随访率为94.8%。I组2例出现局部复发，2例出现远处转移。II组2例出现局部复发，1例出现远处转移，两组的复发、转移率差异无统计学意义（P=1.000）。

讨 论

术前nCRT可使肿瘤显著缩小甚至临床完全缓解，结合TME原则已成为中低位进展期直肠癌的标准治疗模式。目前nCRT治疗后术前等待的时间间隔尚无定论。Lyons R90-01研究对比等待时间间隔6～8周及2周两个组，发现6～8周组有更好的肿瘤反应，在T降期及N降期上更加显著，也因此6～8周作为常用的等待时间间隔被使用，但同一研究团队随后的长期随访也发现两组总生存率及局部复发率差异并无统计学意义［5］。国际上对于新辅助放疗后至手术的间隔时间的建议：ESMO指南推荐6～8周；而NCCN指南推荐间隔时间为5～12周［6-7］。对于是否延长nCRT治疗后等待时间及延长至多久目前仍然存在较大争议。有研究表明延长nCRT等待时间可以提高pCR率［8］，对部分cCR患者进行观察与等待的非手术策略。或者对延长等待时间后仍有少部分肿瘤残留的病灶予以局部切除［9］。这些患者能够避免低位保肛或者永久性造口带来的一系列问题［10］，也有研究者认为延长等待时间会增加手术难度及并发症发生率。

本研究发现间隔时间6～8周及9～12周两者pCR率以及肿瘤TRG评分差异无统计学意义，而9～12周较6～8周能更好地降低淋巴结阳性率，这可能与延长nCRT等待时间有关。Figueiredo等［11］也发现延长nCRT等待时间至12周以上较12周以内可以降低淋巴结阳性率。此外我们观察到新辅助放化疗与手术的不同间隔时间，并没有对患者的术后短期并发症发生情况以及长期复发及转移等情况产生较大影响。但放疗后时间间隔延长会导致组织纤维化增加，这些进一步增加手术难度及可能增加术后并发症。GRECCAR-6研究［12］也证实延长间隔时间至11周较7周有更差的直肠系膜切除质量及更高的并发症发生率。

表2 两组患者手术及术后病理比较（例）

本研究是回顾性研究，仅对间隔时间6～8周及9～12周两组进行比较，后续需要前瞻性的随机对照研究进一步验证。另外手术间期的延长并非越长越好，目前也缺乏新辅助后延长等待时间＞12周以上的可靠证据，此外，本研究仍需要长期的随访数据来支持本研究的结论。综上所述，延长新辅助放化疗至手术的时间间隔至9～12周能进一步降低淋巴结的阳性率，对术后短期并发症发生情况以及长期复发及转移等情况并未产生较大影响。延期手术对患者来说利弊共存，因此应根据患者病情制定个体化治疗策略。