急性缺血性卒中围静脉溶栓时间窗临床症状波动的静脉溶栓研究

陈忠伦，张杉杉，张献文，李肇坤，浦明军，都泓材，段劲峰

缺血性卒中是最常见的卒中类型，其死亡率、致残率较高[1-2]。阿替普酶是目前被推荐用于治疗急性缺血性卒中的一线药物，几项大型临床试验均证实了急性缺血性卒中4.5 h内进行阿替普酶静脉溶栓的安全性和有效性[3-6]。然而实际临床工作中部分患者在溶栓实施过程中会出现临床症状波动（恶化或好转），临床症状的波动可能会对实施溶栓带来干扰。本文通过前瞻性登记研究，将围静脉溶栓时间窗临床症状波动的溶栓患者资料进行分析，试图了解围静脉溶栓时间窗临床症状波动的相关因素及这部分患者的预后，从而指导临床更加个体化地实施静脉溶栓治疗。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入绵阳市中心医院2013年10月-2018年6月连续登记的发病4.5 h内进行静脉溶栓的患者。纳入标准：年龄≥18岁，头颅CT检查排除脑出血，符合急性缺血性卒中临床诊断标准，发病时NIHSS评分≥3分。排除标准与美国国立神经疾病与卒中研究院卒中溶栓研究一致[3]。

1.2 方法 采集并记录所有患者的年龄、性别、血压（血压为入院时随机血压）、血糖（血糖为即刻随机血糖）、NIHSS评分（入院登记时、实施静脉溶栓时、溶栓后24 h和出院时记录NIHSS评分）、实验室检查（包括血常规、血糖、电解质、肾功能、凝血功能，实验室结果为入院即刻采血检查结果）、入院到溶栓时间、初次CT表现（包括ASPECTS评分[7]、TOAST病因分型等）、既往病史等。24 h复查CT发生出血表现定义为出血转化，3个月到院及电话随访mRS评分并统计全因死亡率，随访mRS评分≤2分为良好预后。

根据实施静脉溶栓时NIHSS评分较入院登记时波动≥2分定义为围静脉溶栓时间窗临床症状波动组，无变化或变化＜2分为无变化组。本研究经绵阳市中心医院伦理委员会批准，溶栓前经患者本人或其家属签署知情同意书。

1.3 统计学方法 统计学分析使用SPSS 22.0软件。正态分布计量资料采用表示，偏态分布计量资料采用中位数（四分位数）表示；计数资料采用例数（%）表示。两组间的基线资料比较采用单因素分析，采用t检验及Mann-WhitneyU检验分析计量资料；采用χ2检验分析计数资料。将两组间比较P＜0.20的基线变量纳入到Logistic回归方程中进行多因素分析，以探索围静脉溶栓时间窗发生临床症状波动的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共纳入发病4.5 h内使用阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者164例，失访8例，最终纳入分析的患者156例，其中男性110例（70.5%），年龄42～87岁，平均65±13岁。其中发生围静脉溶栓时间窗临床症状波动41例（26.3%），3个月全因死亡19例（12.2%）。

2.1 两组基线资料及实验室数据比较 与无变化组相比，波动组患者年龄、基线NIHSS评分、糖尿病比例，高血压比例、随机血糖水平、后循环梗死比例较高，差异具有统计学意义（均P＜0.05），其余指标差异无统计学意义（表1）。

2.2 围静脉溶栓时间窗临床症状波动的多因素Logistic回归分析 选取单因素分析中两组间比较P＜0.2的基线变量全部纳入Logistic回归方程中作为自变量，进一步分析围静脉溶栓时间窗临床症状波动的影响因素。结果显示：年龄、基线NIHSS评分、随机血糖、后循环梗死是围静脉溶栓时间窗临床症状波动的独立危险因素（表2）。

2.3 两组治疗过程变化及远期预后比较 波动组与无变化组在死亡率、出血转化率、出院时NIHSS评分、远期良好预后（3个月mRS评分≤2分）等方面差异均无统计学意义（表3）。

表1 围静脉溶栓时间窗临床症状波动组与无变化组的基线资料

3 讨论

缺血性卒中发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，严重威胁患者生命健康及生活质量[1]。随着国家卫生健康委员会对卒中基层防治工作的重视及推动，国内静脉溶栓比例逐年提高，但是卒中病因复杂，且早期症状变化多样，往往给临床决策带来影响。在实际临床工作中部分患者在溶栓决策实施时出现临床症状波动，可能会对实施溶栓带来干扰。尽管目前指南推荐对于出现症状好转的患者进行静脉溶栓是获益的[8]，但临床医师及患者家属可能对于早期的临床好转倾向于乐观保守而延误甚至错过溶栓时间窗。临床症状恶化也可能会干扰医患双方最终的治疗决策。

本研究发现高龄为急性缺血性卒中患者阿替普酶静脉溶栓围静脉溶栓时间窗发生临床症状波动的危险因素之一。据统计，卒中为高龄患者的第一位致死原因，卒中事件人群约1/3年龄≥80岁[9]。高龄患者更容易出现早期神经功能波动，容易出现溶栓后症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）、恶性脑水肿等并发症，增加早期神经功能恶化风险，从而可能抵消静脉溶栓获益。有研究认为高龄并非静脉溶栓绝对禁忌证[10-11]。并且高龄患者同样从溶栓治疗中获益。但尚无研究探讨高龄患者症状好转波动的溶栓研究。

NIHSS评分用于急性卒中患者神经功能缺损程度的评估。NIHSS评分高的患者神经损伤重，预示较差的远期预后，出血转化概率也较高，更易出现早期脑水肿而出现早期症状恶化[12-13]。本研究经静脉溶栓治疗的患者中，发生围静脉溶栓时间窗症状波动患者的基线NIHSS中位评分为17分，而无波动组的中位评分为13分，提示神经功能损伤程度较严重的患者发生围静脉溶栓时间窗症状波动可能性更大。

本研究结果显示随机血糖水平较高的患者更容易发生围静脉溶栓时间窗症状波动。有文献证实，较高血糖水平与静脉溶栓再通失败及不良预后显著相关[14]。较高血糖水平可能加重缺血半暗带无氧糖酵解过程，使脑组织发生细胞内酸中毒导致线粒体功能紊乱、自由基生成增多，处于危险边缘的低灌注脑组织容易形成新的梗死。高血糖还可增加血脑屏障破坏，削弱其保护作用，增加症状性脑出血的风险，且可产生凝血素效应，促使栓子扩大，加重栓塞部位脑组织缺血程度[15-16]。本研究也发现高血糖的患者更容易出现临床症状波动。

本研究结果显示后循环梗死与发生围静脉溶栓时间窗症状波动有关。后循环缺血性卒中（尤其脑干梗死）是病情较为凶险的卒中类型之一，多数患者发病急，病情凶险，病死率和致残率相对较高[17]。有研究发现，后循环卒中患者的静脉溶栓率（9.9%）仅为前循环卒中（21.5%）患者的一半，一方面与患者本身的就诊延误有关，另一方面是因为后循环卒中的诊断更为困难，临床症状复杂多变，其溶栓前评估时间要比前循环卒中明显延长[18]，与前循环卒中相比，后循环卒中的患者在发病4.5 h内就诊的比例明显降低，可能是因为后循环缺血常见的症状为头晕、呕吐，而这些症状也常见于其他一些非神经系统疾病，警示作用弱，本研究发现后循环卒中患者容易出现临床症状波动，可能与其临床症状复杂多变有关。

阿替普酶静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中救治的一线药物，本研究结果提示：高龄、血糖水平、基线NIHSS评分、后循环梗死与围静脉溶栓时间窗临床症状波动有关。但及时进行溶栓治疗仍然获益。对符合静脉溶栓要求的急性卒中患者进行及时静脉溶栓治疗安全有效。本研究为单中心研究，需要开展更高质量的研究进一步证实。

表2 围静脉溶栓时间窗临床症状波动的多因素Logistic回归分析

表3 围静脉溶栓时间窗临床症状波动组与无变化组的治疗过程变化及远期预后比较

【点睛】患者在溶栓准备实施前出现症状波动会影响医患双方溶栓决策。本文以围静脉溶栓时间窗临床症状波动为观察切入点，为解决这一临床难点做了有益探索。