缺血性卒中静脉溶栓药物的发展和展望

杜万良

缺血性卒中是指由于脑的供血动脉狭窄或闭塞导致的脑组织坏死，可导致残疾或死亡，是我国居民主要死因之一。缺血性卒中的急性期治疗主要是溶栓和血管内治疗，目的是实现血管再通，恢复脑组织血流灌注[1]。国外有研究显示，约25%的急性缺血性卒中患者符合溶栓条件，10%～12%符合血管内治疗条件[2]。溶栓是急性缺血性卒中最主要的治疗方式。经过多年的研究，缺血性卒中静脉溶栓药物有了长足的发展，并显示出广阔的前景。

1 溶栓药物的发展

人体内的血栓主要由纤维蛋白、血小板、白细胞、红细胞等组成。溶栓药物不能直接溶解纤维蛋白，而是通过激活纤溶酶原，使其转变为纤溶酶，间接发挥溶栓作用。这一激活过程受纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor，PAI）的影响。PAI中，在调节血浆纤溶活性方面起主要作用的是PAI-1。纤溶酶降解纤维蛋白的过程又受到α2抗纤溶酶等的抑制（图1）[3]。

理想的溶栓药物应当具有以下特性：纤维蛋白特异性、抵抗PAI-1、高再通率、低复发率、低出血率、无抗原性、使用方便、高性价比。为此，人们先后开发出第一代、第二代、第三代溶栓药物（表1）和其他一些药物[4]。

第一代溶栓药物无纤维蛋白特异性，代表药是尿激酶。第二代溶栓药物的纤维蛋白特异性较高，半衰期短，代表药是阿替普酶。第三代溶栓药物的纤维蛋白特异性更高，半衰期长，代表药是替奈普酶。这些药物在急性心肌梗死治疗中显示出不同的特性和效果（表2）[5]。借鉴心脏领域的研究进展，人们开展了脑血管病领域的研究。

图1 溶栓药物的作用机制

表1 溶栓药物的分类

表2 溶栓药物在急性心肌梗死治疗中显示出的特性和效果

2 尿激酶

国内尿激酶的使用依据主要来自“九五”攻关课题“急性缺血性脑卒中6 h内的尿激酶静脉溶栓治疗”。课题分为两个阶段。第一阶段为开放标签试验。初步证实尿激酶的安全性，确定了尿激酶使用剂量为100万～150万IU。第二阶段为多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。将465例发病6 h内的急性缺血性卒中患者随机分为3组：尿激酶150万IU组（155例），尿激酶100万IU组（162例）和安慰剂组（148例）。结果显示6 h内尿激酶溶栓有效、安全[6]。

在国外，尿激酶未获得急性缺血性卒中溶栓中应用的许可。

3 阿替普酶

阿替普酶是美国食品药品管理局批准的第一个急性缺血性卒中溶栓药物。经过25年间10余项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的验证，阿替普酶溶栓的有效性、安全性得到证实，适应证逐渐扩大（表3）[7]。

在美国2019年指南中，阿替普酶治疗缺血性卒中适用人群的发病时间范围是发病＜4.5 h以及醒后卒中发现症状＜4.5 h且符合影像筛选标准，年龄范围是≥18岁，卒中严重程度范围是中等卒中、轻型致残性卒中、3 h内严重卒中。阿替普酶溶栓的禁忌证逐渐减少，例如颅内未破裂动脉瘤、颅内肿瘤、近期心肌梗死、恶性肿瘤等，都有很大一部分可以溶栓。阿替普酶溶栓的推荐剂量是0.9 mg/kg[1]。

表3 阿替普酶的主要临床试验

4 替奈普酶

从理论上说，相对于阿替普酶，替奈普酶特异性更高，半衰期更长，溶栓的有效性和安全性应该更好。在ST段抬高的急性心肌梗死患者的溶栓中，替奈普酶已经显示出这种优势。在急性缺血性卒中的随机对照试验中（表4）[20]，替奈普酶显示出有更多获益的趋势[21]。替奈普酶最合适的剂量可能为0.25 mg/kg。

在美国2019年卒中急性期指南中，在某些情况下，推荐替奈普酶可以替代阿替普酶。比如：对无静脉溶栓禁忌证同时也适合行机械取栓的患者，选择替奈普酶（单次静脉团注0.25 mg/kg，最大剂量25 mg）而非静脉阿替普酶溶栓可能是合理的。对于轻度神经功能障碍且不伴有颅内大血管闭塞的患者，可以考虑替奈普酶替代阿替普酶[1]。

替奈普酶治疗急性缺血性卒中的研究正处于快速发展时期。未来几年很可能会取得新的突破。

表4 替奈普酶的主要临床试验

5 展望

治疗急性缺血性卒中，溶栓治疗是最主要的治疗手段。尤其在广大的基层医院，本着因地制宜的原则，溶栓药物的治疗作用和可及性有不可替代的价值。大力开展溶栓药物研究，对于世界各国来说都有重要的现实意义。阿替普酶是当前急性缺血性卒中溶栓治疗的标准用药，其适用范围远未穷尽。借助影像学和其他相关学科的发展，阿替普酶的适应证将得到继续拓展，禁忌证将进一步减少。以替奈普酶为代表的第三代溶栓药物在急性缺血性卒中的治疗中已经崭露锋芒，很有可能成为阿替普酶的替代品。