丘脑底核脑深部电刺激对改善中晚期帕金森病患者症状及药物用量的短期随访研究＊

张建中，万登峰，姜星星，梁爱军，习斌，周朝阳

（江西省人民医院神经外科，南昌 330006）

帕金森病（parkinson's disease，PD）是中老年人群中常见的神经变性疾病， 典型的运动症状以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要临床特征，严重影响PD 患者的生活质量[1]。丘脑底核脑深部电刺激术 （deep brain stimulation of subthalamic nucleus，STN-DBS）对改善运动症状疗效显著，鉴于其可调节性和安全、有效的特点，相较于其他治疗手段更具有优势， 目前已成为治疗中晚期PD 的较好选择[2,3]。 帕金森非运动症状(non motor symptoms of Parkinson's disease，PD-NMS）包括疲劳、抑郁、焦虑、睡眠障碍、便秘、膀胱等自主神经功能障碍、感觉障碍等[1]。 帕金森病丘脑底核脑深部电刺激术术后运动症状改善效果明确，但对冻结步态、轴线症状和非运动症状的改善存在不确定性[4,5]。 有研究发现帕金森病行STN-DBS 术后常有淡漠、精神异常、头晕以及言语流畅性下降等非运动症状加重情况，也有研究认为STN-DBS 术后非运动症状（non motor symptoms，NMS）无明显变化[6,7]。 STN-DBS 对帕金森病非运动症状是否有影响？手术后患者运动症状的程度如何？ 左旋多巴等效剂量有无下降？本研究回顾性分析江西省人民医院行STN-DBS 手术治疗的15 例中晚期帕金森病患者，评估手术疗疗效，为以后的临床治疗提供参考，提高脑深部电刺激的临床手术疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集江西省人民医院神经外科2017 年 1 月-2019 年 1 月行双侧 STN-DBS 治疗的原发性帕金森病患者资料。 手术患者纳入标准参照2012 年帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识[8]。 排除标准：帕金森综合征、帕金森叠加综合征；既往有严重脑外伤、脑炎或脑瘤等颅脑病变，影响电极植入者；有严重心、肝、肾等疾病、出凝血时间异常不能耐受手术者； 有严重躁狂等精神类疾病者。

1.2 术前准备和评估 ⑴术前MRI 检查：术前行头部磁共振检查 （SIEMENS MAGNETOM Skyra 3.0T），扫描序列：3D T1，定位时轴位一定要与ACPC 线（前连合后缘中点至后连合前缘中点的连线）平行，采集次数1-2 次；轴位T2 采集3 次；冠位T2采集3 次。 扫描要求： 所有序列其视场角(field angle of view，FOV)为 250×250，矩阵：256×256 或512×512，零层间距，层厚 3D T1 为 1mm（扫描的范围从颅顶至颅底），T2 为2mm （以丘脑底核为中心，包括杏仁核及扣带回，尽可能层数多）。 ⑵手术路径规划：拷贝磁共振DICOM 接口数据，导入医科达或者博依莱立体定向手术计划系统， 做术前计划路径时务必避开脑沟、脑室和血管。 ⑶左旋多巴冲击试验： 根据文献报道使用左旋多巴等效剂量(1evodopa equivalent dose，LED)[9]的 1.5 倍进行，使用帕金森综合评分量表运动功能评分（UPDRSIII 评分）进行评估，然后在 30min、1h、2h、3h 分别进行1 次UPDRS-III 评分,计算帕金森患者运动功能的最大改善率 [最大改善率=(服药前基线评分-服药后最低评分)/服药前基线评分×100%]。 采用2位评分者得分的平均数作为受试者复方左旋多巴冲击试验的最大改善率， 改善≥30%考虑手术治疗。 ⑷认知和精神测试： 简易智力状况检查法（mini-mentalstateexamination,MMSE），测验成绩与文化水平密切相关； 蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA 量表）， 用来对认知功能障碍进行快速筛查的评定； 汉密尔顿抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）评定抑郁状态； 汉密尔顿焦虑量表 （hamilton anxiety scale，HAMA）用于焦虑程度划分。⑸神经外科手术常规评估：血常规、凝血功能、肝肾功能、心电图、胸片、营养状态评估等。

1.3 术前、术后采集数据 ⑴术前采集患者清晨药物关期UPDRS III 总分值，药物开期UPDRS III 总分值，每日左旋多巴等效剂量，左旋多巴冲击试验起效时间，持续时间，术前 MMSE、MoCA、HAMD、HAMA 评分。 ⑵术后1 年采集患者开机+未服用帕金森病药物UPDRS III 总分值， 开机+服用帕金森病药物UPDRS III 总分值， 每日左旋多巴等效剂量， 左旋多巴起效时间， 持续时间， 术后MMSE、MoCA、HAMD、HAMA 评分。

1.4 立体定向手术流程 颅内电极植入在局麻下进行，脉冲发生器植入阶段采用静脉全身麻醉，具体流程同文献报道[10]。 图1：部分手术相关图片。

图1 (A-B)术前计划，C术后电极与术前计划对比，(D-E)术中电极植入照片，F术后头颅CT，电极在位，无出血及颅内积气等表现

1.5 术后管理 术后按普通神经外科全麻术后常规护理，监测血压、心率等，麻醉苏醒后给与美多巴（当日当次左旋多巴等效剂量）药物口服，如吞咽困难给与鼻饲喂药，术后1 天复查头颅CT 常规进流质，术后3 天切口换药，可下床活动正常饮食,术后5 天出院，术后1 个月开机并个性化程控。

1.6 统计学分析 应用SPSS 23.0 软件对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，两组数据组间比较采用t 检验， 以P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者资料 共纳入15 例患者， 其中男9例，女 6 例，年龄 48-72 岁，平均年龄(53.2±6.5)岁，病程(7.47±3.45)年，术前 H-Y 分级(3.1±0.9)级。

2.2 运动症状改善情况 15 例患者术前关期UPDRS III 总分值（49.8±10.2）分，开期 UPDRS III总分值（31.6±10.8）分，术后 1 年开机状态+停药UPDRS III 总分值（32.8±12.5）分，术后 1 年开机状态+用药 UPDRS III 总分值（22.4±9.6）分。结果显示术后1 年开机状态+用药UPDRS III 总分值显著高于其他组，差异具有统计学意义，说明脑深部电刺激联合药物治疗可以更好的改善帕金森病患者的运动症状。 术后1 年开机状态+停药状态下运动改善可以获得和术前最佳用药状态相同的结果，提示单纯使用脑深部电刺激同样可以改善帕金森病患者的运动症状（表1，表2）。

表1 UPDRS-III总分值

表2 UPDRSIII评分改善情况（）

表2 UPDRSIII评分改善情况（）

分期 N UPDRS III 总分值术前关期术前开期P术前关期术后1 年开机+停药P术前关期术后1 年开机+用药P术前开期术后1 年开机+停药P术前开期术后1 年开机+用药P术后1 年开机+停药术后1 年开机+用药P 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 49.8±10.2 31.6±10.8＜0.05 49.8±10.2 32.8±12.5＜0.05 49.8±10.2 22.4±9.6＜0.05 31.6±10.8 32.8±12.5＞0.05 31.6±10.8 22.4±9.6＜0.05 32.8±12.5 22.4±9.6＜0.05

2.3 左旋多巴效应时间 术前给予美多巴进行急性左旋多巴冲击试验，起效时间为（50.2±7.4）min，有效时间为（153. 4±42.6）min。 术后 12 个月，在开机情况下，服用美多巴后起效时间缩短为（17.3±4.7）min，有效时间延长为（190.2±60.8）min。结果显示与术前相比， 术后1 年开机状态左旋多巴起效时间明显缩短，有效时间延长，差异具有统计学意义， 提示双侧丘脑底核脑深部电刺激可以改善药物的疗效（表3）。

表3 左旋多巴效应时间（）

表3 左旋多巴效应时间（）

分期 N 时间(min)术前起效时间术后起效时间P术前有效时间术后有效时间P 15 15 15 15 50.2±7.4 17.3±4.7＜0.05 153. 4±42.6 190.2±60.8＜0.05

2.4 左旋多巴日等效剂量 术前日左旋多巴等效总剂量为（820.8±210.6）mg，术后 1 年日左旋多巴等效总剂量为 (440.6±150.2)mg， 差异有统计学意义。结果表明术后1 年较术前左旋多巴日等效剂量明显减少，差异具有统计学意义，提示双侧丘脑底核脑深部电刺激可以减少帕金森病药物的使用量（表 4）。

表4 左旋多巴日等效剂量（）

表4 左旋多巴日等效剂量（）

分期 N Mg术前日等效剂量术后日等效剂量P 15 15 820.8±210.6 440.6±150.2＜0.05

2.5 术后认知情绪功能的影响 MMSE 术前为(26.6±1.8)分，术后(27.1±1.6)分；MoCA 术前(24.5±3.8)分，术后(25.4±4.2)分；HAMD 术前为(15.6±5.8)分，术后(17.1±4.6)分；HAMA 术前 (14.7±8.8)分，术后(12.1±9.6)分。 术前术后比较未见明显差异，提示本研究双侧丘脑底核脑深部电刺激对患者认知情绪功能未有明显的影响（表5）。

3 讨论

在众多运动障碍性疾病、慢性疼痛、癫痫等功能神经外科领域， 立体定向技术广泛应用于脑深部电刺激植入术中，脑深部电刺激具有可逆性、可调节性的优势， 不同疾病可以采用不同的参数组合。 帕金森病是常见的中老年神经变性疾病，可通过药物、手术等方式干预，帕金森病主要表现为运动症状和非运动症状， 对于内科治疗困难的帕金森病患者，深部脑电刺激（DBS）是主要的治疗方式，DBS 不破坏神经核团，避免了因核团破坏而引起的严重并发症，术后可通过调整参数控制症状，广泛应用于治疗中晚期帕金森病[11，12]。 此外，运用中医传统运动训练如简化24 式太极拳对于改善患者的平衡功能亦有一定效果[13]。

表5 认知情绪功能的影响（）

表5 认知情绪功能的影响（）

分期 N 评分前MMSE术后MMSE P术前MoCA术后MoCA P术前HAMD术后HAMD P术前HAMA术后HAMA P 15 15 15 15 15 15 15 15 26.6±1.8 27.1±1.6＞0.05 24.5±3.8 25.4±4.2＞0.05 15.6±5.8 17.1±4.6＞0.05 14.7±8.8 12.1±9.6＞0.05

脑深部电刺激改善帕金森病的运动功能得到普遍认可,有研究发现双侧丘脑底核深部脑电刺激术后开机症状明显改善,在基线基础震颤评分左右侧分别提高31.5%和14.2%，强直评分左右侧分别提高17.3%和14.2%，运动迟缓评分左右侧肢体分别提高 20.6%和 11.5%[14]。 双侧 STN-DBS 能明显改善帕金森病患者的运动症状,使帕金森病患者术后运动评分平均改善，生活质量改善[15,16]。本研究发现15 例患者术后1 年开机并用药状态下的UPDR S III 总分值明显高于术前状态， 差异具有统计学意义,术后1 年开机并停药状态下也能达到术前用药情况下的最佳运动状态,证明丘脑底核深部脑电刺激术可以很好的改善帕金森病的运动状态，提高患者生活质量。 DBS 对帕金森病运动症状的改善有效且持久, 一项术后随访研究指出，STN-DBS对患者运动症状的改善可长期有效,其中对震颤和僵硬改善效果最好[17]，因为本组研究开机时间较短只有1 年,长期的运动症状改善需进一步随访。

帕金森病临床表现复杂,长期服用多巴胺能药物疗效减退现象普遍,主要表现为起效时间延长和左旋多巴日等效剂量增大,并且有异动症等并发症出现[18,19]。 本研究显示STN-DBS 能显著减少帕金森病药物的使用，术后帕金森病药物（主要为美多巴）起效时间明显缩短，持续时间延长。 DBS 手术后减少药量及药效变化的机制尚不明确,可能是随着患者病情进展，药物反应性变差，药物的治疗剂量进行性增大， 随之而来的副总用也增多，而STN-DBS 可以有效降低肌张力, 与药物产生协同作用，从而使药物有效治疗量减少，药物副作用也随之减少[20]，本研究发现开机状态下联合小剂量左旋多巴可以最大程度改善患者的运动症状,与文献报道相似[21]。 有研究表明，STN-DBS 可能通过直接刺激存活黑质-纹状体神经元来促进多巴胺的释放[22]。有研究者应用微量透析法和伏安法等分析技术, 发现STN-DBS 可以明显提升黑质等区域细胞外多巴胺水平,同时引起6-0HDA 大鼠模型的纹状体多巴胺释放增加[23]。虽然在许多动物模型中观察到了多巴胺释放增加,但是在人体中的研究并不完全支持STN-DBS 导致多巴胺释放的假说[24]。 脑深部刺激对左旋多巴反应的影响对评价手术的疗效和研究其作用机制十分重要， 特别是以怎样的机制和多巴胺能药物共同缓解帕金森病的症状以及是否影响帕金森病的进程， 多巴胺转运体可以无创研究术前术后脑功能的变化，DAT 显像可用于STN-DBS 治疗晚期PD 和运动症状波动的机制探讨[25]，但是作用机制尚不明显，有待进一步研究。

帕金森非运动症状（PD-NMS）是帕金森病目前研究的热点之一，NMS 包括疲劳、抑郁、焦虑、睡眠障碍、便秘、膀胱等自主神经功能障碍、感觉障碍等。 丘脑底核脑深部电刺激术（STN-DBS）术后对非运动症状的改善存在不确定性， 术后常有淡漠、精神异常、头晕以及言语流畅性下降等非运动症状[26,27]。DBS 对抑郁症的影响研究结果差异很大,有研究认为，DBS 加重部分患者焦虑抑郁症状[28]，也有报道发现DBS 可短期改善患者包括抑郁等非运动症状，但随后症状常回到术前水平[29]。PD 患者常出现过分担心，紧张、害怕，甚至感到心悸、胸闷等焦虑症状。 有文献报道，采用多种不同类型评估表评估长期疗效，STN-DBS 术后焦虑症状都得到明显改善[30]。 本研究发现患者术后1 年焦虑、抑郁症状未有明显变化。 未发现DBS 后抑郁症状加重的情况，可能与样本量小、刺激时间短以及排除严重焦虑及抑郁患者有关。

短期随访研究发现， 脑深部电刺激术可以改善中重度帕金森病患者的运动症状和生活质量，能显著减少帕金森病药物的使用， 术后帕金森病药物（主要为美多巴）起效时间明显缩短，持续时间延长，但手术对认知、情绪、焦虑、抑郁症状等无明显影响,对帕金森病的部分非运动症状改善存在不确定，其长期效果尚需要长时期随访研究验证。