不同血清尿酸水平与心血管疾病危险因素的相关性研究＊

施佳成 ，黄倩 ，沈艳明 ，江仁美 ，刘晓玲 ，王彩梅 ，于萍 ，唐敏娟 ，覃洋 ，奚春凤 ，于健

（广西壮族自治区桂林医学院附属医院，1.内分泌科；2.检验科，桂林 541001）

随着全球工业化、城市化，经济的快速发展，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）已成为全球发病率、死亡率最高的疾病[1]。 目前CVD 在我国的发病人数逐年增加， 根据一项我国流行病学调查显示，随着人口老龄化、基数的增加，在2030 年每年新增心血管事件比例将达50%[2]。 高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）现在是一种临床上比较常见的代谢性疾病， 其发生机制与人体内尿酸的生成与排泄失平衡有关，其也呈现年轻化、普遍化的趋势[3]，已成为影响人体健康的重大代谢性疾病[4]。 现相当一部分研究证明， 高尿酸血症不仅会导致痛风，更与心血管疾病如高血压、冠心病密切相关，甚至是其独立危险因素[5-7]。 故此研究主要分析血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平与 CVD 危险因素的相关性， 为提出相关的预防及干预措施提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 采用整体抽样，选择2017 年7 月-10 月桂林医学院附属医院体检部成年健康体检者，其中排除严重肝肾功能损害、恶性肿瘤者及妊娠妇女，最终10286 例（18-93 岁）资料完整的体检人群纳入统计分析。 研究人群总体年龄（42.86±12.54）岁，其中男 5983 例，年龄（42.50±12.64）岁，女4303 例，年龄（43.36±12.38）岁。 分析 SUA 水平与CVD 危险因素的相关性。 在调查过程中均征得所有体检者的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 ⑴一般情况：姓名、性别、年龄；⑵既往病史：高血压、糖尿病、尿毒症、肿瘤病史；⑶女性有无妊娠。

1.2.2 体格检查 由经过专业培训的体检中心人员测量身高、体重（身高精确到0.1 cm，体重精确到0.1 kg），计算体重指数：体重指数（BMI）=体重（kg）/身高（m）2。 依据《中国高血压防治指南 2018 年修订版》的方法测量受试者静息状态下血压，结果精确至1mmHg。

1.2.3 实验室检查 所有受试者均禁食10h 以上，体检前一日低嘌呤饮食， 使用罗氏公司Cobas C501 全自动生化分析仪进行相关检测：尿酸酶法检测尿酸（UA），比色法检测血尿素氮（BUN），苦味酸法检测肌酐（Cr），速率法检测天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT），葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（FPG），甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶法检测甘油三酯（TG），胆固醇氧化酶法检测总胆固醇（TC），表面活性剂法检测低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），磷钨酸-镁法检测高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

1.2.4 诊断标准 高尿酸血症的诊断标准为男性≥420μmol/L，女性≥360μmol/L[8]。高空腹血糖的诊断标准参考为：清晨空腹血糖≥6.1mmol/L[9]。 高血压的诊断标准为：收缩压≥140mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和(或)舒张压≥90mmHg 或既往诊断高血压，正在服用降压药者[10]。脂代谢异常的诊断标准：TC≥6.2mmol/L，LDL-C ≥4.1mmol/L，TG ≥2.3mmol/L或HDL-C＜1.0mmol/L， 满足以上任意一项诊断为脂代谢异常[11]。 体重指数 BMI≥24(kg)/(m)2诊断为超重，BMI≥28（kg）/（m）2诊断为肥胖。

1.2.5 统计学处理 使用SPSS23.0 统计学软件对数据进行整理和统计分析， 计数资料用n （%）表示，计量资料采用()表示。 连续变量采用单因素方差分析，并进行事后多重比较，对于方差齐的指标使用S-N-K 法进行事后多重比较， 对于方差不齐的指标使用Tamhane's T2 法进行事后多重比较。 危险因素分析采用多因素Logistic 回归分析。均以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人群的临床特征 本研究HUA 患者共2 867例(男 2259 例,女 608 例),平均 SUA 水平（469.42±64.21）μmol/L，设为 HUA 组。 SUA 正常者 7 419 例（男 3 724 例， 女 3 695 例）， 平均 SUA 水平（311.54±61.02）μmol/L，设为对照组。 HUA 组年龄、收缩压、舒张压、BUN、Cr、FPG、BMI、AST、ALT、TG、TC、LDL-C 均高于对照组 （P＜0.01），HDL-C 低于对照组（P＜0.01），见表 1。

统计人群中男性平均SUA 水平(400.80±84.40)μmol/L，女性平均 SUA 水平（292.62±66.60）μmol/L，男性 SUA 水平高于女性（t=72.584, P＜0.01）。 进一步按照SUA 水平四分位进行分组， 分析发现随着SUA 水平的升高， 男性和女性人群Q1-Q4 组中，年龄、收缩压、舒张压、Cr、FPG、BMI、AST、ALT、TG、TC、LDL-C、HDL-C 逐渐趋向异常 （见表 2、表3）。

2.2 SUA 水平与心血管疾病危险因素的相关性男性人群中，随着SUA 水平的升高，其高血压、脂代谢异常、超重或肥胖的患病率随之升高，但高空腹血糖症的患病率先降低后升高，呈“U”形分布；女性人群中，随着SUA 水平的升高，其高空腹血糖症、高血压、脂代谢异常、超重或肥胖的患病率均逐渐增加。 男性Q4 组高空腹血糖症、高血压、脂代谢异常、 超重或肥胖的患病率分别为11.61%、26.35%、57.17%及76.65%， 女性Q4 组上述心血管危险因素患病率分别为11.43%、23.70%、32.25%及52.70%。

表1 HUA组与对照组生化指标比较（）

表1 HUA组与对照组生化指标比较（）

组别 例数(例) 年龄（岁） 收缩压(mmHg) 舒张压(mmHg) BUN(mmol/L)HUA 组对照组t 值P 值2 867 7 419--43.75±13.11 42.51±12.29 4.377 0.000 126±19 119±18 16.288 0.000 77±12 73±12 17.227 0.000 4.76±1.28 4.41±1.18 13.103 0.000 Cr(mol/L)85.87±18.17 73.18±14.71 36.631 0.000 FPG（mmol/L）5.44±1.03 5.32±1.14 5.017 0.000组别 BMI（kg/m2） AST（U/L） ALT（U/L） TG（mmol/L） TC（mmol/L）HUA 组对照组t 值P 值25.85±3.41 23.40±4.18 33.398 0.000 21.78±8.58 18.91±7.09 15.984 0.000 28.46±18.23 19.96±13.48 22.666 0.000 2.05±1.39 1.35±0.99 24.555 0.000 4.78±0.86 4.54±0.83 12.460 0.000 LDL-C（mmol/L）3.21±0.81 2.98±0.79 13.179 0.000 HDL-C（mmol/L）1.16±0.30 1.34±0.34-27.561 0.000

表2 男性人群按照SUA水平分组的临床资料比较[n(%),]

表2 男性人群按照SUA水平分组的临床资料比较[n(%),]

注：与 Q1 比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与 Q2 比较：#P＜0.05，##P＜0.01；与 Q3 比较：△P＜0.05，△△P＜0.01

组别 例数n（%） SUA 四分位间距(μmol/L) SUA(μmol/L) 年龄(岁) 收缩压(mmHg)Q1 Q2 Q3 Q4 1 479(24.72)1 499(25.05)1 506(25.17)1 499(25.05)118~343.9 344～393.9 394～451.9 452～874 299.96±37.44 369.31±14.37 421.08±16.39 511.42±53.79 43.72±12.70 41.85±12.46**41.87±12.40**42.56±12.90*121±17 122±16*124±17**#127±18**##△△舒张压(mmHg)74±11 75±12*77±12**##79±13**##△△BUN(mmol/L) Cr(mol/L)4.71±1.25 4.67±1.16 4.69±1.13 4.77±1.27 81.81±11.56 84.48±11.56**86.88±11.96**##91.57±16.11**##△△组别 体重指数(BMI) AST(U/L) ALT(U/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L)Q1 Q2 Q3 Q4 23.47±3.21 24.43±3.17**25.17±3.16**##26.41±3.41**##△△19.85±7.30 20.10±6.90 21.44±8.52**##22.65±8.50**##△△22.49±13.89 24.40±15.06**27.21±17.08**##31.41±18.81**##△△1.37±1.00 1.64±1.20**1.88±1.24**##2.24±1.49**##△△4.48±0.83 4.57±0.83**4.70±0.86**##4.75±0.82**##LDL-C(mmol/L)2.98±0.79 3.06±0.78**3.17±0.81**##3.18±0.79**##HDL-C(mmol/L) FPG(mmol/L)1.27±0.31 1.20±0.29**1.16±0.28**##1.10±0.27**##△△5.57±1.68 5.44±1.26 5.42±1.02*5.43±1.02*

表3 女性人群按照SUA水平分组的临床资料比较[n(%)]

表3 女性人群按照SUA水平分组的临床资料比较[n(%)]

注：与 Q1 比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与 Q2 比较：#P＜0.05，##P＜0.01；与 Q3 比较：△P＜0.05，△△P＜0.01

组别 例数n（%） SUA 四分位间距(μmol/L) SUA(μmol/L) 年龄(岁) 收缩压(mmHg)Q1 Q2 Q3 Q4 1 056(24.54)1 082(25.15)1 089(25.31)1 076(25.01)85.8～247.9 248～284.9 285～328.9 329～713 216.89±26.26 266.54±10.80 305.51±12.51 380.14±51.43 41.63±10.93 42.06±12.02 43.13±12.43*46.60±13.36**##△△114±17 115±18 118±19**##124±21**##△△舒张压(mmHg)69±11 70±11 71±11**74±12**##△△BUN(mmol/L) Cr(mol/L)3.94±1.10 4.14±1.10**4.22±1.06**4.56±1.38**##△△60.21±8.06 62.63±8.25**63.64±8.48**#67.56±15.82**##△△组别 体重指数(BMI) AST(U/L) ALT(U/L) TG(mmol/L) TC(mmol/L)Q1 Q2 Q3 Q4 21.97±2.68 22.33±2.77*23.20±3.02**##24.39±3.43**##△△16.93±5.71 17.23±6.04 18.00±7.13**#19.41±7.94**##△△14.25±8.86 15.10±9.00 16.75±10.33**##20.60±14.95**##△△1.01±0.68 1.08±0.66 1.21±0.79**##1.57±1.10**##△△4.41±0.78 4.49±0.81 4.62±0.84**##4.83±0.90**##△△LDL-C(mmol/L)2.76±0.73 2.86±0.75*3.02±0.80**##3.22±0.87**##△△HDL-C(mmol/L) FPG(mmol/L)1.51±0.33 1.48±0.33*1.43±0.33**##1.36±0.33**##△△5.10±0.74 5.16±0.70 5.17±0.72 5.39±1.00**##△△

多因素非条件Logistic 回归分析显示，男性和女性人群中，随着HUA 水平升高，除男性的高空腹血糖外的各项心血管危险因素患病风险均明显增高，其中Q4 组的患病风险最高。 在校正其他因素后，以Q1 组为参照组，女性Q4 组高空腹血糖患病率风险增高51.8%（OR=1.518, 95%CI 1.014-2.274）；男性和女性人群Q4 组的高血压患病风险分别增加 68.2%（OR＝1.682，95%CI 1.372-2.062）和38.5%（OR＝1.385，95%CI 1.052-1.822）； 脂代谢异常的患病风险分别增加156%（OR＝2.564，95%CI 2.177-3.020） 和 186%（OR＝2.862，95%CI 2.228-3.678）；Q4 组超重或肥胖的患病风险男性增加246%（OR＝3.457，95% CI 2.922-3.020）， 女性增加192%（OR＝2.920，95% CI 2.401-3.553）。 见表 4。

3 讨论

本次研究探讨了桂林市部分体检人群不同的血清尿酸水平与心血管疾病危险因素的相关性，结果表明，随着SUA 水平的升高，男性及女性人群的体重指数、 收缩压、 舒张压、Cr、AST、ALT、TG、TC、LDL-C、FPG 均随之升高，HDL-C 随之降低。与Q1 相比，Q4 组男性和女性高血压、 脂代谢异常和超重或肥胖的患病风险显著增加。 男性人群高空腹血糖的患病率随SUA 水平增高呈现 “U” 型分布，女性患病率随SUA 水平升高而逐渐增加。

表4 研究人群的血尿酸水平与心血管疾病危险因素的相关性

既往大量研究表明，SUA 与心血管疾病危险因素及心血管疾病密切相关。 Qin 等[12]一项系统回顾及队列研究的Meta 分析显示，HUA 能增加高血压患者发生心血管疾病及糖尿病的风险，HR 分别为 1.51（95% CI，1.13-2.03）和 1.84（95% CI，1.02-3.30）。 Kuwabara 等[13]对未接受高血压或高尿酸血症药物治疗的健康日本人群进行了横断面研究，结果发现每增加1mg 的血尿酸水平可使高血压患病风险增加 20%（OR=1.2）。 Hayashino 等 [14] 发现SUA 是2 型糖尿病疾病进展的独立危险因素，国内陈颖等[15]发现HUA 患者糖代谢紊乱的患病率显著高于血尿酸正常者。 梅彩霞等[16]研究发现，HUA患病率及SUA 水平与BMI 呈正相关。 另有研究显示，LDL-C、TG、TC、载脂蛋白-B 水平、甘油三酯与HDL-C 的比率以及载脂蛋白B 与载脂蛋白AI 的比率与血清尿酸水平呈显著正相关， 而与HDL-C则呈负相关[17]。 近期的一项队列研究表明，SUA 水平是代谢综合征的独立预测因子， 即使校正了男性和女性生理差异在内的多个相关混杂因素后，该结论仍然成立[18]。

SUA 与心血管疾病危险因素及心血管疾病相互作用的机制可能通过胰岛素抵抗及影响血管内皮、 血流流变等途径发挥作用。 相关研究报道[19]，HUA 与胰岛素抵抗的发生密切相关， 高尿酸可通过抑制胰岛素信号传导，并引起内皮源性NO 生物利用度与内皮功能降低进而诱导胰岛素抵抗，介导2 型糖尿病、糖代谢紊乱的发生，同时胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症进一步促进尿酸重吸收，导致HUA， 两者互为因果， 介导心血管疾病的发生。 但研究中男性的SUA 水平与高空腹血糖血患病率呈“U”型，考虑可能与高FPG 导致肾小球滤过率增加，促进尿酸排泄有关，与国内相关研究报道相符[20]。 本研究中发现随着SUA 升高，血脂代谢异常、 超重或肥胖的患病率及体重指数均呈升高趋势，而肥胖、血脂代谢紊乱均为代谢综合征的组分之一，代谢综合征的病理生理基础是胰岛素抵抗，故HUA 可能通过上述机制引起胰岛素抵抗，升高脂肪分解水平，引起高脂血症和瘦素、脂联素等生物活性物质的释放，促进尿酸的合成及重吸收，继而互相影响[21]。 此外，HUA 可通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统导致人体血管收缩以及内皮细胞损伤、 血管内皮平滑肌细胞增生导致高血压的发生， 而长期高血压引起的肾脏损害及利尿剂的使用又可升高SUA 水平，两者之间形成恶性循环[22]，本研究同样发现SUA 是高血压的危险因素。可见，SUA 与心血管疾病危险因素的相关的机制较为复杂， 是以胰岛素抵抗为中心的一系列机制共同作用介导心血管疾病的发生。

综上所述， 本研究在成年健康体检人群中发现，SUA 水平的增高与心血管疾病危险因素密切相关。但本研究为横断面研究，无法证实SUA 水平与心血管疾病的因果关系， 需要进一步的前瞻性队列研究加以证实。 但是SUA 作为临床上常用且简单的生化指标， 可以成为心血管疾病预测的一种标志， 因此医护人员应及早关注血清尿酸水平及高尿酸血症，及时地采取预防及干预措施。