以急性胰腺炎为首发表现的胰腺癌（附17例报告）

吴璟奕， 李国静， 费 健

（上海交通大学医学院附属瑞金医院 a.重症医学科，b.临床医学院，c.外科，上海 200025）

胰腺癌（pancreatic cancer,PC）是起源于胰腺组织的恶性肿瘤，是全球第4大癌症致死原因，5年生存率＜8%[1]。主要原因在于其早期诊断相当困难。PC起病隐匿，大多数病人早期无症状或症状不典型，易与其他消化系统疾病相混淆。一旦出现腹痛或腰背痛、黄疸、体重减轻等临床表现，可能已到晚期。手术切除是治疗这种高致死性恶性肿瘤的唯一根治方法，然而仅15%～20%的PC病人在诊断时可行根治性手术[2]，以化疗为主的综合治疗是其余80%以上无法行根治性手术病人的主要治疗方法。

急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）已被公认为PC罕见的临床表现[3]，然而PC导致AP的机制不明，自然病程尚不清楚。当PC病人表现出胰腺炎的症状和影像学特点时，往往容易被忽略恶性肿瘤的可能，从而导致误诊，失去根治手术机会。本研究目的是总结以AP为首发表现的PC病人临床诊断的特征和规律，以促进早期明确诊断，减少误诊，从而改善疗效。

资料与方法

一、一般资料

本研究为回顾性，所有数据均来源于我院住院信息系统。2008年1月至2018年12月在我院就诊的以AP为首发表现的PC病人共17例。收集病人的入院病史，包括诊疗经过，血清淀粉酶、肝酶、胆红素、肌酐、肿瘤标志物等血清学检验数据，以及超声、CT、MRI、超声内镜等影像学检查资料，比较分析总结其临床特点。入院初次诊断均为AP，经病理检查证实为PC。

二、诊断

AP的诊断，即符合以下特征中的任意2项：①与AP相符合的腹痛；②血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；③腹部影像学检查符合AP影像学改变。严重程度分为①轻型急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）：不伴有局部或全身并发症发生及器官功能衰竭，通常在1～2周内恢复；②中重症急性胰腺炎 （moderate severe acute pancreatitis，MSAP）：伴有一过性（≤48 h）的器官功能障碍；③重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）：伴有持续（＞48 h）的器官功能衰竭[4]。

PC的诊断依据血清肿瘤标志物 （CA 199结合CA 125 或 CEA）和相关影像学检查（CT、MRI、PETCT等）。超声内镜和超声内镜引导下的细针抽吸术对PC具有较高的诊断能力。腹腔镜或开腹手术探查活组织病理检查是PC诊断的金标准[2]。肿瘤分期根据第8版AJCC分期系统中的PC-TNM分期[5]。

三、统计学方法

采用SAS 8.0软件进行统计学分析。所有计量资料用均数±标准差表示，计数资料以例数和百分比表示。

结 果

一、病史资料

17例以AP起病的PC病人中，男11例，女6例，平均年龄（56.3±10.1）岁。主要临床表现为急性腹痛（94.1%），可伴腰背部放射痛（23.5%），黄疸（23.5%），体重下降（35.3%）等。查体主要为上腹部压痛（64.7%）。另一临床特征是AP反复发作率高（64.7%），甚至在胰腺炎治疗期间仍有多次发作。均为MAP，无MSAP和SAP。部分病人AP发作的诱因为进食油腻食物（23.5%）或饮酒（21.4%），余者均无明显诱因。本研究病人常见既往史有吸烟、饮酒、糖尿病和高脂血症。17例病人均无PC家族史（见表 1）。

表1 临床特征和严重度分级

二、实验室检查

资料中大部分以CA199为主的肿瘤标志物升高， 其他包括 CA125、CEA、CA242、CA724等。 共11例 CA199升高（64.7%），最高为 3 705.3 U/mL。有10例血清淀粉酶升高，但升高达正常上限值3倍以上者仅1例。空腹血糖升高者占52.9%。有6例出现肝功能损害。总胆红素升高者占23.5%，考虑为梗阻性黄疸。由于17例病人均非在我院首诊，故实验室检查不能反映其发病时状态（见表2）。

表2 实验室及影像学检查（n=17）

三、影像学检查

本研究超声检查8例，CT检查17例，其中上腹部CT增强12例，胰腺CTA9例，胰腺MRI7例，磁共振胆胰管成像 （magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）8例， 内镜逆行胰胆管造影 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）1 例，超声内镜检查（endoscopic ultrasonography，EUS）4例。肿瘤发生部位：胰头11例（64.7%），胰体尾 6例（35.3%）。 对症治疗后，影像学检查可见胰腺占位、胰胆管扩张等表现。其中胰管扩张 15例（88.2%），胆管扩张 8例（47.1%），表现为以主胰管受压狭窄或中断、远端胆管及胰管扩张为特征的阻塞性胰腺炎5例（29.4%），2例出现胰源性门静脉高压，2例出现胰尾部萎缩。肿瘤侵犯血管 7 例（41.2%），腹水 3例（17.6%）（见表 2）。

四、诊断及治疗

17例病人经手术或细针穿刺获得组织并送病理检查，其中11例诊断为导管腺癌，2例为肝转移腺癌；EUS穿刺活组织检查4例，均可见腺癌细胞。肿瘤TNM分期Ⅰ期6例（35.3%），Ⅱ期3例（17.6%），Ⅲ期和Ⅳ期各4例（23.5%）。所有病人行以手术为主的综合治疗。手术治疗13例（76.5%）。具体为胰十二指肠切除术5例，其中1例术中放疗，胰体尾切除术4例，全胰切除术2例，肝转移灶切除术1例，胆囊切除+肝结节组织活检1例（腺癌转移灶）。术后化疗8例。其余3例病人因肿瘤晚期行以化疗为主的保守治疗，1例病人放弃手术治疗（见表 3）。

表3 治疗方式和病理分期

讨 论

一、PC病人以AP为首发表现的临床特征

以AP为首发表现的胰腺肿瘤在临床上并不常见，其发生率报道为 3%～12%[6-7]。本研究17例均为MAP，16例为急性腹痛，1例为腹胀、呕吐，伴有腰背部放射痛、黄疸、体重减轻等，这与张慧敏等[8]的研究结果相一致。笔者研究中，PC合并AP的病人均表现为MAP，且临床症状及血淀粉酶、脂肪酶等实验室检查较单纯胰腺炎病人更轻及更低。原因可能为此类PC病人对胰腺的长期病理变化过程产生耐受，而对AP导致的症状及病理生理变化反应不明显。以AP为主要表现的PC病人另一临床特征是AP反复发作，部分甚至可能在AP治疗期间仍有数次发作。Mujica等[3]报道，有45例表现为AP的PC病人，在明确诊断PC前，AP平均发作2次以上，最多可达15次。本研究有11例出现无明显诱因的AP反复发作。其可能原因为，对症治疗后胰腺炎症消退，但肿瘤导致的胰腺炎病因，如肿块压迫胰管仍持续存在，使AP反复发作。

胆源性和酒精性仍是AP的两大主要病因，其他病因包括高脂血症、高钙血症和自身免疫性疾病等，无明确病因的为特发性胰腺炎[9-10]。本研究病例有吸烟和饮酒史各5例，无一例有家族遗传病史。这提示应注意特发性胰腺炎病人，在无明显诱因或危险因素不明确的情况下要考虑PC的可能。

本研究17例病人中，13例出现肿瘤标志物升高，大部分以CA199升高为主。CA199可由正常胰管上皮细胞合成，在多种肿瘤组织、正常胰腺和其他消化道上皮均有表达[11]。故发生AP时胰管上皮细胞坏死也可使CA199水平升高[12]。CA199目前仍被认为是PC灵敏度最高的血清标志物，是除影像学检查外最有价值的辅助诊断指标，并在评估肿瘤可切除性、判断预后及跟踪疾病进展方面起重要作用，也可用于评估对化疗的反应及术后再发的风险[13]。据文献报道，CA199指标诊断PC的灵敏度为82.8%，联合CA50、CA125检查时灵敏度升至90.2%[14]。当AP病人CA199水平升高时，临床医师应高度怀疑恶性肿瘤的存在。动态监测CA199的变化对协助诊断AP为首发表现的PC有重要意义。 联合 CA242、CA125、CEA、CA724 等其他肿瘤标志物检测对PC的早期诊断和筛选也有一定的价值。

影像学检查手段较多且各有优势，但目前仍无单一的影像学检查可对PC进行有效的诊断和筛查。CT检查是诊断PC最常用的影像学方法，本研究17例病人均行CT检查。PC的CT检查表现为胰腺局部增大或可见实质性肿块，多为边缘毛糙、形态不规则的低密度占位性病变。边缘可见不均匀强化，部分可见肝转移瘤和腹腔积液表现[15-16]。当PC病人表现为AP时，CT检查可能因急性期炎症渗出造成胰腺实质密度降低，掩盖了自身低密度占位性病变的存在[17]。因此，建议AP病人在炎症控制后复查增强CT。有数据显示，增强MRI检查检测PC的灵敏度（83%～85%）和特异度（63%）与CT检查灵敏度（83%）和特异度（63%～75%）的差异无统计学意义[18]。但MRCP检查能弥补CT检查不足，可对胆管梗阻情况进行判断，有利于明确肿瘤侵犯范围[19]。本研究有4例行EUS检查并行胰腺穿刺，均找到腺癌细胞。可见EUS检查对于诊断PC是非常重要的一种方法。现已有多项研究报道EUS检查相较CT检查在PC诊断的优越性。一项回顾性研究显示，经EUS引导的细针抽吸术（endoscopic ultrasonography-fine needle aspiration，EUS-FNA）检查对PC的诊断准确率可达85%～90%[20]。EUS检查是发现胰腺微小占位病变最敏感的方法，但无法区分恶性肿块和炎性肿块。在难以确定病因及反复发作的胰腺炎中,发现直径5～10 mm的病变并高度怀疑恶性肿瘤时,应早期行EUS-FNA检查获取胰腺病理，以明确诊断。

二、AP与PC的关系

PC如何导致AP的发生，有研究认为可能存在以下机制[21]：①肿瘤堵塞或压迫主胰管导致胰液排出受阻，腺泡压力升高从而诱发AP；②肿瘤细胞生长引起局部缺血所致胰腺组织坏死；③肿瘤组织直接激活胰酶。本研究并不是所有病例都表现为主胰管扩张。为什么AP会在无主胰管阻塞的情况下发生？Munigala等[6]研究报道，PC缓慢生长可能不会使主胰管变窄，因此AP的发生并不常见。无论以AP为首发症状PC的确切发生率如何，事实是大量的AP病人存在罹患PC的风险。Kimura等[22]认为，有胰腺炎病史的病人PC的风险将增加7.2倍，还显示PC病人3年前确诊AP与其PC的诊断有很强的相关性。动物研究发现，AP可显著加速PC的发展。有学者建立小鼠模型，激活胰腺腺泡细胞内的原癌基因K-ras，所有小鼠都经受2次短暂的AP。结果显示，胰腺急性炎症极大增加胰腺恶性转化的风险[23]。因此，建议AP病人在出院后定期随访，复查是否出现胰腺占位性病变。至少检查3年，第1年内最好每3个月随访1次，即使影像检查诊断在第1次住院期间未显示胰腺相关异常。

在AP治疗过程中出现下列现象时，临床医师应警惕PC的存在：①40岁以上的中老年病人，无明显诱因下发生AP；②MAP常规治疗效果欠佳，无法明确病因或对症治疗后，AP仍反复发作；③血清肿瘤标志物 CA199、CA125、CA242、CA724、CEA 等任意一项升高；④无明显诱因体重显著下降；⑤经治疗后黄疸持续加重；⑥影像学检查出现形状不规则的低密度占位，可见边缘不均匀环形强化等征象，主胰管不规则扩张、胰尾部萎缩、阻塞性胰腺炎、胰源性门静脉高压，不明原因的腹水等间接征象；⑦在排除胆源性、高脂血症性及酒精性AP的情况下,应注意PC的可能。

对于怀疑胰腺恶性肿瘤无法确诊的AP病人，笔者建议：①动态监测CA199等消化道肿瘤标志物，观察其发展趋势；②在AP治疗好转后行CT复查，有无出现胰腺占位，最好行增强CT，建议3年内定期复查，第1年每3个月复查1次；③对于高度怀疑胰腺恶性肿瘤的病人，及时行EUS-FNA检查。

总之，应警惕AP病人存在PC的可能。此类病人临床上虽少见，但须重视其临床表现的特点，敏锐捕捉有关信息，结合病史、实验室检查、影像学检查等综合判断，以便早期诊断和及时治疗，避免误诊。