益生菌联合膳食纤维治疗非酒精性脂肪肝的临床研究

傅智丽

(上海杨浦区长海社区卫生服务中心, 上海, 200000)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，临床疾病谱包括单纯性脂肪肝(NAFL)以及由NAFL进展而成的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化等。目前，治疗NAFLD无特效疗法或药物，临床多采取对症治疗，即给予常规保肝治疗，同时进行健康教育、饮食指导和中等量有氧运动等，可帮助稳定病情，缓解临床症状，但整体疗效有待进一步改善。合理控制饮食热量和脂肪摄入的同时增加膳食纤维摄入量，对减少NAFLD患者机体脂肪吸收和控制体质量有益[1-2]。双歧杆菌三联活菌主要治疗肠道菌群失调所致的肠道疾病，能改善和保护肠道正常生理功能。本研究对98例NAFLD患者进行随机对照分组，探讨双歧杆菌三联活菌胶囊联合膳食纤维片治疗NAFLD的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将收治的98例确诊NAFLD患者作为研究对象，纳入标准: 结合症状表现、病史询问、体格检查、影像学(B超、CT和MRI)和实验室检查，符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年1月修订)》[3]的NAFLD诊断标准者; 患者年龄30～65岁，意识清醒，具备基本的沟通交流能力，均自愿参与本研究及相关检查。排除标准: ① 合并严重器质性病变、心脑血管疾病、全身感染性疾病、血液系统疾病或免疫缺陷者; ② 哺乳期、妊娠期妇女或过量饮酒者; ③ 相关检查明确伴有显著肝损伤者; ④ 入组前3个月接受过相关治疗者。根据简单随机分组法将98例NAFLD患者分为对照组(n=49)和研究组(n=49)。对照组男31例，女18例; 年龄32～63岁，平均(47.58±8.19)岁; 病程1.85～6.37年，平均(3.94±1.20)年; 吸烟史28例，饮酒史25例。研究组男33例，女16例; 年龄33～65岁，平均(47.60±8.23)岁; 病程1.90～6.51年，平均(3.95±1.22)年; 吸烟史30例，饮酒史27例。2组患者性别构成、年龄分布、NAFLD病程以及吸烟史饮酒史比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得医院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

所有NAFLD患者均接受保肝治疗，由专科医护团队人员进行NAFLD健康教育，加强科学低脂饮食和中低量有氧运动指导，养成健康的生活作息方式。在上述干预措施基础上，对照组口服膳食纤维片(广州联存医药科技股份有限公司，国食健字G20130397), 3片/次, 2次/d。研究组在对照组基础上加服双歧杆菌三联活菌胶囊(上海信谊药厂有限公司，国药准字S10950032), 4粒/次, 2次/d。2组均持续治疗3个月，治疗期间不接受治疗方案以外的相关治疗，若出现不良反应，应及时报告医师处理，治疗结束后门诊复查。

1.3 观察指标

治疗前和治疗3个月门诊复查时分别检测以下指标: 肝功能指标[丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(γ-GT)], 血清内毒素以及炎症因子[白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)]。检查当天早晨抽取患者空腹肘静脉血5 mL, 2 h内完成离心分离血清处理，置于-60 ℃冰箱保存待检。ALT、AST、γ-GT和hs-CRP水平采用免疫散射比浊法检测，内毒素和IL-6水平采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，试剂盒购自上海西塘生物公司和深圳晶美生物公司，由检验科人员严格按照试剂盒说明书进行操作。观察2组治疗期间的不良反应。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组肝功能ALT、AST、γ-GT水平比较

所有NAFLD患者均成功完成治疗，无退出或失访病例。治疗结束后均于门诊进行复查。2组治疗前血清ALT、AST、γ-GT水平比较无显著差异(P>0.05); 治疗后, 2组以上指标与治疗前比较显著下降 (P<0.05); 研究组治疗后血清ALT、AST、γ-GT水平均显著低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组治疗前和治疗3个月后肝功能ALT、AST、γ-GT水平比较 U/L

2.2 2组血清内毒素和炎症因子IL-6、hs-CRP水平比较

治疗后, 2组血清内毒素、IL-6、hs-CRP均较治疗前显著下降(P<0.05); 研究组治疗后血清内毒素、IL-6、hs-CRP水平均显著低于对照组(P<0.05), 见表2。

表2 2组治疗前和治疗3个月血清内毒素、IL-6、hs-CRP检测水平比较

2.3 2组治疗安全性评价

2组患者治疗3个月均未出现肠道不适、胀气或排便习惯改变等不良反应，身体无明显不适，安全性均较好。

3 讨 论

NAFLD病因复杂多样，目前多认为其病情进展与遗传易感性、热量过剩、肠道微生态失衡、胰岛素抵抗以及氧化应激等因素密切相关[4-5]。目前，NAFLD已成为欧美等发达国家和中国富裕地区慢性肝病的重要病因，且发病人群已从中老年群体扩展到青年甚至儿童群体，防控工作形势严峻。既往研究[6]显示，普通成人NAFLD患病率高达10%～30%, 其中NASH占比达10%～20%, 且近10年NASH患者肝硬化患病率高达25%。因此，积极预防NAFLD以及寻找更有效的干预手段对保护患者肝功能、缓解病情和抑制病情进展尤为重要。

正常生理情况下，人体肠道菌群数量维持在相对动态平衡的状态，积极参与人体代谢过程，为人体提供多种必需营养素；同时，其肠道菌群分解有毒物质，抑制致病菌生长繁殖，保护肠道正常生理功能。近些年研究[7-8]表明，肠道菌群在NAFLD发病过程中扮演着重要角色，为临床研究和治疗NAFLD提供了新方向。临床研究[9]表明, NAFLD患者往往存在不同程度的肠道菌群失调，表现为双歧杆菌、乳杆菌和拟杆菌数量显著减少，而肠杆菌数量异常增多，肠道菌群数量平衡逐渐被打破，进而导致肠道抗菌物质分泌显著减少，清除毒素能力下降。肠道致病菌生成大量内毒素，破坏肠道菌膜屏障，增高肠源性内毒素血症的发生风险。根据肠道和肝脏的解剖特点，肝脏门静脉吸收来自肠道70%的血液，过量内毒素会引发肝内炎症因子级联反应，并大量释放IL-6、hs-CRP等炎性因子，刺激神经递质一氧化氮的分泌，从而引起肝内炎症损伤和免疫损伤，血清ALT、AST、γ-GT水平异常升高，肝功能显著下降，并促进肝脏脂肪堆积[10-11]。因此，肝脏是受肠源性毒素危害较严重的器官，因此猜测改善肠道菌群对NAFLD具有辅助治疗价值。

双歧杆菌三联活菌胶囊是临床常用的益生菌微生态制剂，包含粪肠球菌、嗜酸乳杆菌和双歧杆菌3类活菌，口服后能有效抑制有害细菌产生内毒素，减轻肠道黏膜损伤，缓解食欲不振和腹部不适等症状，同时可在肠道黏膜表面形成一道生物屏障，修复肠上皮组织，阻止肠道内肠源性毒素通过肠道黏膜-血液屏障进入肝脏，进而减轻肝脏损伤和抑制炎症反应，改善肝功能，减少脂肪沉积[12]。膳食纤维取自于谷类精华胚芽膳食纤维，富含多种矿物质、纤维素及低聚糖，可用于治疗糖尿病和肥胖症，具有调节血糖、血脂水平和改善胃肠微生物菌落的生理功能，对预防肠道肿瘤也有积极作用[13]。双歧杆菌三联活菌胶囊和膳食纤维联合使用，对调节肠道菌群效果更佳。本研究显示，与对照组比较，研究组治疗3个月后血清ALT、AST、γ-GT、内毒素、IL-6、hs-CRP水平均显著较低(P<0.05), 与李文刚等[14]报道吻合。

本研究创新之处在于探讨双歧杆菌三联活菌胶囊和膳食纤维片联合使用的应用价值，治疗期间患者均未出现显著不良反应，说明联合用药的安全性较好。