自体动静脉内瘘动脉瘤血管玻璃样变是血管扩张和动脉瘤部分切除术后复发的主要病理基础

李洪，白亚飞，安娜，徐明芝，陈汝满，李新年

据国家卫健委肾脏病质控中心主任陈香梅院士在2019年中国医师协会学术年会报告，2019年中国已有60万维持性血液透析（MHD）患者登记在册，其中80%以上患者的透析“生命线”为自体动静脉内瘘（AVF）。而自体动静脉内瘘动脉瘤（AVFAs）是AVF最常见并发症之一，具体原因不明，既往报道患病率为5%～60%[1-4]。当动脉瘤逐步扩大、皮肤表皮被撑开变薄时，内瘘破裂大出血可致命。对AVFAs的发生机制、病理、相关影响因素的研究有利于其防控和治疗决策。本研究对13例行部分切除术和血管壁病理检查的AVFAs患者的临床与病理资料进行分析，以期为AVFAs防控提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年4月—2019年10月在海南省人民医院进行AVFAs部分切除术并进行血管组织病理检查患者13例，其术前均签署知情同意书。其中，男7例，女6例；年龄31～62岁，平均年龄（45.6±12.8）岁；透析龄4～19年，平均透析龄（8.6±4.2）年；平均动脉压（MAP）（109±19）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；修复术前肱动脉最大血流量780～4 080 ml/min，平均值（2 402±926）ml/min，其中 7 例最大血流量 ＞2 560 ml/min，2 例 ＞1 600 ml/min；肾脏原发病：慢性肾炎11例，多囊肾1例，高血压肾病1例；内瘘穿刺方法：绳梯法；4例有甲状旁腺全切除术（tPTX）史；血钙（2.20±0.28）mmol/L，血磷（2.08±0.52）mmol/L，甲状旁腺素（PTH）（996.1±869.7）ng/L，C反应蛋白（CRP）（16.90±33.05）mg/L。本研究经海南省人民医院伦理委员会批准。

1.2 AVFAs诊断、定义和分型 通过体检、体外测量、血管超声、必要时血管造影诊断AVFAs。关于AVFAs定义目前全球无此相关指南和共识，作者观点不一[1，4-6]。本研究采用Pasklinsky定义：瘘体直径大于周边正常内瘘血管直径的3倍或绝对直径＞2 cm[1]。分型采用Valenti分型：Ⅰ型：吻口动脉瘤；Ⅱ型：双驼峰样；Ⅲ型为复杂型，病变波及吻合口、穿刺点或AVF全程；Ⅳ型为假性动脉瘤[4]。

专家点评：

本研究利用自体动静脉内瘘动脉瘤手术切除过程中留取的瘤壁组织进行病理分析研究，尽管例数不多，但国内未有类似的研究，因此，有一定的先进性。并且该研究揭示了此种类型血管瘤的病理学特点，特别是针对该研究所发现的玻璃样变，是其他类型血管瘤不常见的病理改变，此观点有一定的创新性。

自体动静脉内瘘动脉瘤是血管通路常见的并发症，是血管通路工作者应该关注的研究领域，本研究率先提出玻璃样变是动脉瘤复发的一个重要因素，希望国内同行可以继续开展类似研究，扩大样本量，完善组织病理学证据，为后续的干预性研究奠定基础，不断提高国家在该领域的研究水平，指导临床工作者为患者提供更好的诊疗方案。

（北京大学第一医院 金其庄教授）

1.3 AVFAs手术指征 按照改善全球肾脏病预后组织（KDOQI） 2006血管通路指南指出手术治疗时机：（1）当动脉瘤快速增大面临破裂危险；（2）动脉瘤附近AVF狭窄合并血栓、内瘘闭塞；（3）过度扩大和曲张，以美容为目的的手术治疗[7]。

1.4 AVFAs手术方式 根据患者具体病变类型和部位采取不同手术方法：（1）沿瘤体长轴部分切除后再缝合；（2）沿瘤体长轴部分切除+限流术（高血流量者）；（3）瘤体部分切除+切除间断狭窄段+端端吻合；（4）瘤体全切+近心端重建。

1.5 组织处理 术中切除长5～10 mm、宽5～10 mm的动脉瘤，立刻存入4%福尔马林中保存，12 h内送病理科石蜡包埋，待检。染色：肌肉组织采用丽春红酸性品红-苯胺蓝法（改良Masson）、网状纤维染采用氢氧化银胺法（改良Gordon-Sweets）、弹力纤维采用醛品红法（Gomori）；CD31、CD34免疫组化试剂购自北京中杉金桥生物技术公司。操作由海南省人民医院病理科技术人员按照产品说明书进行。

2 结果

2.1 13例患者临床特征、手术方式和预后 13例患者自觉症状：动脉瘤近期快速增大、皮肤变薄10例，疼痛1例，皮肤改变2例；2例合并血栓形成；动脉瘤类型均为复杂型；动脉瘤尺寸：直径（2.5±2.1）cm，长度（7.8±5.5）cm；手术方式：沿瘤体长轴部分切除缩窄6例，沿瘤体长轴部分切除+限流术3例，瘤体部分切除+切除间断狭窄段+端端吻合2例，瘤体全切+近心端重建2例；患者手术均成功，无意外大出血、感染事件；术后追踪3～39个月，平均（22.4±11.9）个月，终点事件为内瘘失功或患者死亡；1例术后4个月因在当地静脉端穿刺困难转腹膜透析，其余12例内瘘通畅；7例在术后6个月内AVFAs复发（6例因病变广泛、必须在动脉瘤切除段穿刺透析；1例术后1周内瘘全程扩张，瘘体给予弹力绷带适当加压后一直正常使用），其余6例未穿刺手术部位者无复发；2例于追踪2年时死于心血管意外。1例患者术前检查和手术流程图见图1。

2.2 病理特征 手术中切除的AVFAs组织瘤内壁呈白色、质地韧、半透明（图1C）；组织学：CD31、CD34免疫组化染色见内皮细胞（ECs）明显减少或消失；血管内膜不规则增生；内中膜纤维组织增生、胶原组织增多、细胞老化、排列紊乱；内外弹力层完整性破坏或完全消失；Masson染色见平滑肌细胞（SMAs）明显减少或完全消失、大量胶原增生；网状纤维和弹力纤维减少、排列紊乱；外膜厚薄不均，滋养血管减少。最为显著的是，13例患者均存在玻璃样变性，且10例累及血管壁全程；合并散在黏液样变性、散在局灶性钙化，多种变性混合或单独存在-；玻璃样变+钙化4例，玻璃样变1例，玻璃样变+黏液样变4例，玻璃样变+黏液样变+钙化4例。

2.3 典型案例 患者，女，64岁，慢性肾炎合并高血压，维持性血液透析19年，本内瘘为使用7年的腕部桡动脉-头静脉第二次内瘘，第1个静脉穿刺点上臂头静脉纽扣已经废弃，第2个静脉穿刺点上臂贵要静脉已穿刺困难，动脉穿刺点可穿刺段形成10 cm AVFAs表面接近破裂、部分切除修复。含碘造影剂过敏。被切除瘤体血管HE染色见内中膜纤维结缔组织增生细胞排列紊乱、组织间散在灰蓝色的黏液基质、弹力层消失，广泛的玻璃样变性、局灶性钙化（见图2A、B）；弹力纤维Gomori染色、网状纤维改良Gordon-Sweets染色见相应纤维排列紊乱、纤维减少（见图2C、D）；改良Masson染色见内中膜增生胶原增多、SMAs消失，外膜厚薄不一，滋养血管减少（见图2E）；CD31、CD34免疫组化染色见ECs消失（见图2F，褐色为阳性）。如此大范围的血管壁组织变性，巨大的改变了血管弹性、支撑力。由于无替代穿刺血管，瘤体部分切除术后动脉端穿刺点继续使用该区域透析，穿刺4个月后AVFAs复发，因在当地静脉端穿刺困难改做腹膜透析，停止内瘘穿刺后瘤体张力变小。

3 讨论

3.1 AVFAs患病率 既往报道AVFAs患病率为5%～60%[1-4]，巨大的变化区间可能与定义及分类标准不同有关，目前广泛接受Pasklinsky定义和Valenti分型、部位分型。

3.2 AVFAs诊断方法 血管造影在流出道受阻时对确认血管狭窄部位、范围、指导治疗更有效。

3.3 治疗方式 根据患者具体病情和术者技术、设备条件而选择，有动脉瘤部分切除、动脉瘤部分切除+限流术、血管缝合器缩窄、瘤体缩窄外加网状合成物假体、瘤体全切+近心端内瘘重建、移植物血管桥接、腔内治疗〔经皮腔内血管成形术（PTA）、PTA+支架植入术（PTS）〕等[8-16]，以上各种术式各有其优缺点。沿长轴部分瘤体切除术式可缩窄膨胀的血管、避免破裂的同时使用保留自身血管资源，减少围术期插管、移植物血管生物不相容、人工血管花费，避免支架和缝合器导致的穿刺范围减少、穿刺困难等，目前临床比较多用，也是本中心采用的方法；既往报道主要针对手术成功率和开放率，却少见复发情况报道。本研究经过长期追踪见AVFAs复发率高达53.8%（7/13），复发原因和影响因素探讨对于今后防治及其必要。

图1 1例患者术前检查和手术流程图Figure 1 Preoperative examinations and surgical procedure

图2 1例64岁维持性血液透析19年患者瘤壁病理改变Figure 2 Pathological changes in the aneurysm wall of a 64-year-old patient who had undergone MHD for 19 years

3.4 AVFAs病因 AVFAs病因不明确，既往报道有以下病因和影响因素：（1）尿毒症全身性微炎症状态、毒素对血管的损害：研究显示，终末期肾脏病（ESRD）患者AVF建立前存在血管内皮损害、血管钙化、内膜增生，体内还有全身性微炎症、氧化应激状态、高血压、钙磷代谢紊乱，高浓度的肾素、血管紧张素、同型半胱氨酸、吲哚、不对称二甲基精氨酸（ADMA）等诸多动脉瘤的促成因素；（2）血流动力学改变、剪切力变化：内瘘吻合术后动-静脉接通，静脉内压力骤然升高、血液流速加大、涡流形成等，影响ECs、SMAs功能，纵向压力对动脉瘤进展比剪切力影响大10 000倍；透析治疗时血泵驱动对动静脉穿刺针出入口附近血流动力学影响[17-20]；（3）反复穿刺内瘘后血管对损伤的反应；（4）内瘘局部狭窄性病变（例如反复穿刺导致的瘘管狭窄、中心静脉狭窄等）导致狭窄远心端AVF压力增高，血管迂曲、扩张；（5）遗传性疾病：例如多囊肾、Alport's[1-6，21-22]。以上诸多因素共同作用为AVFAs形成打下基础。

对血管壁组织形态、功能影响最大的是血管ECs、SMAs。ECs和基膜构成血管通透性屏障，其细胞间隙的宽度和细胞连接的紧密程度可以受全身和局部活性物质调控，具有选择性通透功能，通透性破坏后血液中细胞和蛋白等可进入血管壁沉积；其既是感应细胞又是效应细胞，能感知剪切力、血流动力学变化、血液中炎性因子、激素水平等信息，通过分泌多种血管活性物质和细胞因子等调节自身增长、功能；ECs还合成血管壁的多种结构纤维例如胶原纤维、网状纤维和弹力纤维、调控血管SMAs的迁移和增殖；而SMAs在各种全身和局部损伤、剪切力变化、穿刺损伤、血管活性物质调节下，可从静止状态的收缩型SMAs表型转为合成型SMAs，后者具有增殖、合成胶原、向成纤维细胞/成骨母细胞转化的功能[17，20]。

本组患者平均透析龄长、MAP高、钙磷代谢紊乱、高同型半胱氨酸血症、CRP高、肱动脉最大血流量大，均是已知促进动脉瘤形成的因素；组织学见ECs减少甚至消失，提示血管通透性屏障破坏，血液蛋白成分和细胞成分可以渗出到内弹力层下方各层组织，进一步可玻璃样变；SMAs减少或消失，提示SMAs老化、向成纤维细胞、胶原组织的转化；外膜滋养血管减少，提示内瘘血管本身供血不足。ECs、SMAs、外膜的上述变化，给其他多种病理改变提供了形态学上的物质基础：血管内、中膜胶原增生并玻璃样变、黏液样物质、钙化等多种变性，组织排列紊乱、弹力纤维和网状纤维减少、内外弹力层消失、局灶性钙化等。AVFAs血管大范围玻璃样（10例累及血管全程）变性既往从未见报道；在主动脉大动脉瘤、肾动脉瘤、外周动脉瘤已报道的黏液样变性[23-24]，本研究发现有9例，但均为散在分布，未波及血管全程。术后追踪（22.3±11.8）个月，7例在术后3～6个月复发，但仅有6例与反复穿刺有关，1例在术后1周即出现腕部到肩部沿AVF全程的全面扩张、AVFAs的部分切除和限流术完全无效，可见穿刺损伤是AVFAs形成重要因素但不是唯一因素，而瘤体原本存在的严重组织变性，尤其是本研究发现AVFAs壁大范围、波及血管壁全程的玻璃样变，对血管弹性功能至关重要的平滑肌组织、内外弹力层产生了大范围破坏，降低了血管弹性，增加了脆性，这可能是动脉瘤形成和复发的重要物质基础，也是易于破裂的病理基础。尿毒症患者透析前存在血管ECs损害、内膜增生的事实已有报道[17-19]，但对于AVFAs组织结构研究少见报道，更无具体病理类型、累计范围的报道；非AVFAs区域血管基础病变的研究，包括内瘘建立前后、内瘘循环内血管及非内瘘血管是否存在前期多种变性的研究，对AVF建立后的AVFAs形成影响可提供进一步认识。

由于变性是细胞组织在多种理化因素作用下导致的可逆性变化，努力减少导致血管变性发生发展因素是临床可努力方向，例如控制钙磷代谢紊乱、控制血压、服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对抗肾素-血管紧张素、大剂量维生素B6和叶酸对抗同型半胱氨酸等[20]。AVFAs重要的病因——血液透析患者常年频繁的血管穿刺损伤，有研究显示扣眼穿刺法较绳梯穿刺法AVFAs发生少，可能与其穿刺创面小于绳梯穿刺法相关，且绳梯样穿刺在临床上由于护士为了满足动-静脉穿刺点之间右足够距离、避免再循环，穿刺点集中在动脉穿刺段、静脉穿刺段两个相对集中的区域，甚至变相为局域性穿刺，穿刺段部分驼峰样动脉瘤是临床上最常见的动脉瘤类型即是证据[25-26]。

AVFAs形成有多种机制参与，血管组织严重变性是主要病理改变，以玻璃样变为主，合并黏液样变、局灶性钙化变性。AVFAs部分切除缩窄手术治疗后原有患病机制和血管组织变性依然存在，术后在多因素作用下容易复发，尤其是在手术修复区域穿刺，所以对于没有面临破裂的AVFAs不必干预；控制血压、避免局域穿刺、早期用弹力绷带局部加压是避免AVFAs进一步加重的可行措施。进一步开展大样本AVFAs病理研究、尿毒症AVF建立前后血管基础病理结构研究、血管成分缺陷相关基因谱研究、开展扣眼穿刺与绳梯穿刺AVFAs患病率差异观察性研究或前瞻对照研究十分必要。

本文无利益冲突。