C反应蛋白/白蛋白比值与急性ST段抬高型心肌梗死患者梗死相关动脉自发再通的相关性研究

王顺利，汤建民，王丰云，宿东升，朱银川，王同

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者冠状动脉自发再通是指未经溶栓及介入治疗，而在急诊行冠状动脉造影术时梗死相关动脉（infarct-related artery，IRA）心肌梗死溶栓临床试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级已经达到2～3级，即IRA的自发再通[1]。研究发现，STEMI患者IRA自发再通的发生率为10%～30%，这部分患者的生存预后优于非自发再通患者[2]。炎性反应在动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要作用[3]，C反应蛋白作为一种炎性因子，既往有研究表明其与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的严重程度以及不良心血管事件有关[4]。白蛋白是肝脏产生的主要血浆蛋白，ODUNCU等[5]研究了白蛋白在STEMI中的预后作用，低白蛋白血症被发现是长期死亡率和晚期心力衰竭进展的独立预测因子。有研究发现在包括1 303例急性冠脉综合征患者中，入院时血清白蛋白水平与冠心病的严重程度呈负相关[6]。近来有学者研究发现高水平的C反应蛋白/白蛋白比值（CAR）与恶性肿瘤的预后呈正相关[7]，但目前少见CAR与急性STEMI患者IRA自发再通相关性研究的报道。本研究旨在探讨CAR与IRA自发再通之间是否存在相关性，以早期识别STEMI未自发再通患者这类高危人群，及时进行早期干预，改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年5月—2019年2月在郑州大学第二附属医院因急性STEMI行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者271例，其中男189例，女82例；年龄34～75岁，平均年龄（66.6±9.9）岁。纳入标准：（1）符合中华医学会心血管病学分会2015年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[8]中关于急性STEMI的诊断标准；（2）发病12 h内接受急诊PCI。排除标准：（1）合并严重感染者；（2）严重营养不良者；（3）患有恶性肿瘤、血液疾病、结核病者；（4）合并严重肝和/或肾功能不全者；（5）已应用溶栓药物、皮质类固醇、细胞毒性药物、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂和利尿剂者；（6）临床资料不全者。患者均于术前签署知情同意书。本研究已通过郑州大学第二附属医院伦理委员会审查。

1.2 一般资料 收集所有患者的基线资料，如性别、年龄、吸烟史、糖尿病病史、高血压病史、院前用药史、发病时间到再灌注时间、梗死相关血管等。记录患者入院后监护仪结果，即收缩压、舒张压、心率。所有患者入院24 h内接受床旁心脏彩色多普勒（ALOKA Noblus，日立公司）检查，记录左心室射血分数（LVEF）。患者入院后立即抽取静脉血 5 ml，以 3 000 r/min 离心 3 min，离心半径15 cm，并且使用AU5400自动生化分析仪（日本OLYMPUS）通过免疫比浊测定法检测血浆C反应蛋白和白蛋白水平。使用贝克曼库尔特AU480全自动生化分析仪检测血糖、血红蛋白、血肌酐、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、尿酸（UA）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（cTnI）、总胆红素、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰胺转肽酶（GGT）。计算血小板/淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）、CAR。

1.3 冠状动脉造影检查及分组 所有患者入院后2 h内通过桡动脉路径行冠状动脉造影，采用TIMI血流分级[9]评估冠状动脉血流情况，结果分析由2名具有丰富经验的冠心病介入专业人员完成。依据PCI术中TIMI血流分级结果将患者分为非自发再通组（TIMI 0～1级，n=215）和自发再通组（TIMI 2～3 级，n=56）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验分析计量资料的分布情况，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验，偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素逐步后退条件法的Logistic回归分析探究急性STEMI患者IRA自发再通的独立影响因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析CAR预测急性STEMI患者IRA自发再通的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者性别、年龄、吸烟史、糖尿病病史、高血压病史、院前用药史、发病时间到再灌注时间、梗死相关血管、收缩压、舒张压、心率、LVEF比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 两组患者实验室检查结果比较 两组患者血糖、血红蛋白、血肌酐、TG、TC、LDL-C、UA、CK-MB、cTnI、总胆红素、ALT、AST、GGT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；自发再通组白细胞计数、PLR、NLR、MHR、CAR均低于非自发再通组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 多因素Logistic回归分析 以白细胞计数、PLR、NLR、MHR、CAR为自变量，以IRA是否发生自发再通为因变量（赋值：是=1，否=0），进行多因素逐步后退条件法的Logistic回归分析，结果显示，白细胞计数、NLR、MHR、CAR均是急性STEMI患者IRA自发再通的影响因素（P＜0.05，见表3）。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between spontaneous and nonspontaneous recanalization of infarct-related arteries groups

2.4 CAR对IRA自发再通的预测价值 纳入非自发再通组与自发再通组的CAR数据进行ROC曲线分析，结果显示，CAR预测IRA自发再通的ROC曲线下面积为0.768〔95% CI（0.705，0.832）〕，预测临界值为11.99，预测临界值对应的灵敏度为67.9%，特异度为79.1%（见图1）。

3 讨论

冠状动脉不稳定斑块破裂，继发血栓形成导致冠状动脉血管完全闭塞是STEMI发生的主要机制。梗死血管的早期开通和缺血心肌组织血流灌注的完全恢复可以改善左心室功能并降低死亡率[10]。研究显示IRA发生自发再通的STEMI患者有较小的心肌梗死面积、较低的冠状动脉微循环阻塞率、心功能不全率，表现为良性趋势的预后[11]。既往研究发现，内源性血栓的溶解、冠状动脉痉挛、炎性反应、内皮功能及氧化应激等均与IRA自发再通的发生发展有关[12]。

表2 两组患者各项检查结果比较Table 2 Comparison of the laboratory results of spontaneous and nonspontaneous recanalization of infarct-related arteries groups

表3 急性STEMI患者IRA自发再通影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for spontaneous recanalization of infarct-related arteries in acute STEMI patients

图1 CAR对IRA自发再通预测价值的ROC曲线Figure 1 ROC curve of CAR for predicting spontaneous recanalization of infarct-related arteries

炎症贯穿于冠状动脉粥样硬化发生发展始终[3]。C反应蛋白是由肝脏合成的一种非特异性炎性标志物，其本身直接参与了炎症与动脉粥样硬化等心血管疾病的发生，并且是心血管疾病最强的预示因子和危险因素。既往有研究表明，C反应蛋白水平与急性心肌梗死发生率密切相关[13]。高水平C反应蛋白与心肌梗死后的心力衰竭、心源性死亡、心室破裂发生率呈正相关[14]。白蛋白是肝脏产生的主要血浆蛋白，GONZALEZPACHECO等[15]研究显示入院时白蛋白水平≤3.5 g/dl是影响急性冠脉综合征患者新发心力衰竭和院内死亡率的独立因素之一。近年来随着对白蛋白研究的深入，发现低水平的白蛋白与心血管疾病发病率和死亡率升高相关[16]，其机制主要通过减弱纤溶系统和抑制血小板的聚集，增加血液黏液，破坏血管内皮功能，降低抗氧化能力，增加动脉粥样硬化的风险。既往研究表明，在稳定型冠状动脉疾病患者中，CAR与冠状动脉Syntax评分呈正相关[17]；孙荣青等[18]研究表明，高CAR提示脓毒症患者预后不良。目前少见国内外报道CAR与STEMI患者IRA自发再通的相关性，因此本研究对此进行了相关研究。

本研究结果显示，IRA自发再通患者CAR低于非自发再通患者，进一步行多因素Logistic回归分析显示，CAR是急性STEMI患者IRA自发再通的独立影响因子之一，鉴于C反应蛋白和白蛋白在动脉粥样硬化过程中的作用，CAR是一种比单独使用C反应蛋白或白蛋白更准确的炎症状态指标[17]，CAR 与 MHR[19]、氧化应激指数等代表炎症和氧化应激的意义是一致的，也可以预测自发再通，本研究多因素Logistic回归分析得出CAR较MHR更具有预测价值。因此，IRA自发再通的机制可能与炎症和氧化应激反应有关。NLR是体内中性粒细胞和淋巴细胞计数的比值，反映这两种炎性细胞之间的平衡关系，是一个重要的炎性标志物，在心血管疾病的发生、发展中起重要作用[20]。既往一项荟萃分析表明，NLR水平与PCI术后STEMI患者的住院治疗和长期预后有关，高水平的NLR能够增加PCI术后STEMI患者的住院并发症和远期死亡率[21]。本研究结果显示，IRA自发再通患者NLR水平低于非自发再通患者，进一步行多因素Logistic回归分析结果显示，NLR是IRA自发再通的独立影响因子之一。NLR与IRA自发再通的机制可能是：炎症贯穿于冠心病各类型的发生、发展过程中，中性粒细胞是白细胞的一种，在冠状动脉发生阻塞时，微血管中有大量中性粒细胞聚集，其释放出大量氧自由基，造成血管内皮的损伤，进一步促进了炎性反应，并且其聚集也会阻塞微血管；中性粒细胞还可激活血小板，进一步加重血管的阻塞；淋巴细胞的减少可导致粥样硬化斑块负荷增加，并且加速斑块脂质坏死核心形成，削弱斑块纤维帽，使斑块脆性增加，破裂风险上升。YAMAMOTO等[22]研究表明白细胞计数与冠心病患者心血管事件发生呈正相关，其机制可能是白细胞作为一种炎性因子，通过直接浸润和间接表达黏附分子、产生细胞因子及诱导C反应蛋白的产生等方式，与活化的血管内皮细胞和平滑肌细胞相互作用，参与冠心病的发生和发展。本研究得出白细胞计数是IRA自发再通的一个独立影响因子，两者的机制如上述所述。

本研究存在的不足：（1）本研究为单中心回顾性研究，入选患者例数较少，可能对结果有一定影响，还需多中心大规模的研究来进一步证实；（2）仅对入院即刻的CAR进行探讨，对于一定时间间隔的PCI术前CAR与IRA自发再通的关系未做进一步分析。

综上所述，白细胞计数、NLR、MHR、CAR均是急性STEMI患者IRA自发再通的影响因素，临床上可用于急性STEMI患者IRA自发再通的早期评估，帮助临床早期制定个体化治疗方案，尽可能改善患者的预后。

本文无利益冲突。