伴有糖尿病的规律血液透析患者血液透析过程中血糖变化：多中心横断面研究

陈为霞，鞠昌萍，*，崔蕾，于星星，殷春花，刘莹，赵园园，陈香，蒋美云

糖尿病是一种慢性疾病，可引发全身多脏器及系统并发症，其中微血管并发症以眼病及肾病最为常见，危害也最为巨大。目前，不管是在发达国家还是在发展中国家，2型糖尿病均是导致慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESRD）的重要原因；据国际糖尿病联盟（IDF）估计，全球糖尿病患者数量到2040年将增加至6.42亿[1]。美国2010年报道显示，糖尿病肾病（DKD）患者占慢性血液透析患者的40%～50%[2]；2013年底一项针对日本全国4 325家血液透析机构进行的调查结果显示，初次行血液透析患者中最常见的肾衰竭原因是DKD，约占43.8%[3]；据北京血液透析质控中心报道，我国2001—2011年初次行血液透析患者中DKD患者约占 30%[4]。

中国CKD流行病学调查结果显示，我国CKD患病率为10.8%[5]，而随着CKD进展及肾功能下降引起全身性疾病，CKD患者会由于胰岛素分泌减少、代谢清除能力下降、胰岛素抵抗增强而发生糖尿病。近年来，随着糖尿病和CKD患病率快速升高，我国血液透析患者中糖尿病患者所占比例日益升高；《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]中的数据显示，我国20%～40%的糖尿病患者存在DKD。血液透析是目前治疗ESRD的主要替代疗法，而无论是糖尿病并发症DKD导致的ESRD，还是继发于CKD进展的糖尿病，发展至终末期时均需进行血液透析治疗。

有研究表明，DKD患者血液透析过程中由于胰岛素分泌减少及使用无糖透析液等导致血糖较大波动、低血糖、高血糖等，且无症状性低血糖发生率较高[7]，而低血糖、高血糖不仅不利于保护DKD患者残余肾功能，还会增加其心血管事件发生风险和全因死亡率[8]，因此，了解DKD患者血液透析过程中血糖变化规律对于加强血液透析过程中血糖管理及改善患者预后等具有重要意义。本研究为横断面研究，旨在分析伴有糖尿病的规律血液透析患者血液透析过程中血糖变化，以期为制定此类患者血液透析过程中血糖稳定措施提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月—2018年12月江苏省3家三级医院（东南大学附属中大医院、东南大学附属中大医院溧水分院、东南大学附属中大医院无锡分院）血液净化中心收治的伴有糖尿病的规律血液透析患者105例，采用无糖碳酸氢盐透析液，其中3例患者血液透析过程中血糖数据缺失，最终纳入102例患者。102例患者中男64例，女38例；年龄34～76岁，平均年龄为（60.2±9.1）岁；体质指数（BMI）14.8～34.1 kg/m2，平均BMI为（23.9±6.4）kg/m2；血液透析时间4～168个月，中位血液透析时间为24.0（37.0）个月；糖尿病病程3～40年，平均糖尿病病程为（18.0±7.3）年；透析日减停胰岛素者52例（51.0%）；知晓低血糖定义者58例（56.9%）；知晓血糖变化时去内分泌科就诊者24例（23.5%）；血红蛋白43～145 g/L，平均血红蛋白为（100.8±19.1）g/L；肌酐 61～986 μmol/L，平均肌酐为（433±239）μmol/L；尿素氮 1.8～80.0 mmol/L，平均尿素氮为（16.6±13.1）mmol/L；基础疾病：DKD 91例，肾性高血压87例，肾性贫血82例，CKD 5期76例，肝功能不全48例，尿毒症39例。本研究经东南大学附属中大医院溧水分院医学伦理委员会审核批准，并获得东南大学附属中大医院、东南大学附属中大医院溧水分院、东南大学附属中大医院无锡分院血液净化中心支持与积极配合；所有患者对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）符合1999年世界卫生组织（WHO）制定的2型糖尿病诊断标准，即空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L[9]；（3）单纯采用胰岛素治疗，包括长效、短效、预混胰岛素；（4）规律血液透析，3.5～4.5 h/次，3次/周，血液透析时间＞3个月；（5）经口进食且未进行限定性调整。排除标准：（1）伴有糖尿病急性并发症，如酮症酸中毒、高渗性昏迷等；（2）存在未控制的感染；（3）伴有恶性肿瘤、中重度心脑血管疾病或其他系统严重疾病；（4）有精神异常病史。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料及生化指标 由两名受过正规培训的研究者采用自行设计的调查表收集所有患者一般资料，主要包括性别、年龄、BMI、血液透析时间、糖尿病病程、透析日减停胰岛素情况、是否知晓低血糖定义及血糖变化时去内分泌科就诊情况；查阅所有患者病历，记录其血红蛋白、肌酐、尿素氮等生化指标。

1.3.2 血糖变化 由两名受过正规培训的研究者先在透析管路穿刺成功时（透析前）采集所有患者血样，之后分别于透析1 h、透析2 h、透析3 h、透析结束时采集所有患者透析管路动脉端中血样，注意采集血样前使用75%乙醇消毒透析管路动脉端肝素帽并待乙醇自然风干后使用2 ml注射器穿刺取血。采用辅理善血糖仪（雅培，FreeStyle Optium Neo H）检测所有患者血糖，其检测范围为 1.1～27.8 mmol/L，血糖 ＞27.8 mmol/L 时仪器显示为“High”，按27.8 mmol/L计算；血糖≤3.9 mmol/L定义为低血糖，血糖≥13.9 mmol/L则定义为高血糖[6，10]。本研究所有患者血糖检测全程免费。

本研究价值：

（1）本研究对象为伴有糖尿病的规律血液透析患者，对于此类患者胰岛素调整方案、时机等，目前尚无相关指南或建议，本研究分析了此类患者血液透析过程中血糖变化，可供临床调整此类患者胰岛素剂量参考；（2）本研究证实伴有糖尿病的规律血液透析患者血液透析过程中低血糖、高血糖发生率均较高，强调了关注此类患者血液透析过程中血糖变化的重要性；（3）本研究发现透析日减停胰岛素为伴有糖尿病的规律血液透析患者血液透析过程中低血糖、高血糖的可能相关因素，提示了尽快制定此类患者胰岛素调整方案指南或建议的必要性。

本研究局限性：

（1）本研究患者虽来源于3家三级医院的血液净化中心，但作为横断面研究，中心数偏少、样本量偏小；（2）未考虑不同血液净化中心不同透析器对血糖的影响，且所用仪器血糖检测范围为1.1～27.8 mmol/L，血糖＞27.8 mmol/L时仪器显示为“High”，本研究按27.8 mmol/L计算，数据有一定误差；（3）部分低血糖、高血糖患者重复出现低血糖、高血糖，部分观察指标数据重复计算，存在一定信息偏倚；（4）非低血糖、非高血糖患者中存在部分血糖正常患者，存在一定选择偏倚且未能进行影响因素分析。

1.4 统计学方法 使用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，采用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据分布正态性，符合正态分布、方差齐性计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，两组比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以相对数表示，两组比较采用χ2检验。透析前、透析 1 h、透析 2 h、透析 3 h、透析结束时血糖比较采用无分组因素的重复测量方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体血糖变化 102例患者血液透析过程中血糖波动范围为 1.6～27.8 mmol/L，平均为（8.4±3.2）mmol/L，其中透析前血糖波动范围为3.2～27.8 mmol/L，平均为（11.5±5.9）mmol/L；透析1 h血糖波动范围为1.6～25.0 mmol/L，平均为（8.0±3.7）mmol/L；透析 2 h血糖波动范围为 2.9～17.5 mmol/L，平均为（7.5±3.2）mmol/L；透析 3 h 血糖波动范围为 3.6～16.1 mmol/L，平均为（7.6±2.7）mmol/L；透析结束时血糖波动范围为3.3～15.3 mmol/L，平均为（7.6±2.7）mmol/L。

2.2 低血糖发生情况 102例患者血液透析过程中22例（30次）出现低血糖，低血糖发生率为21.6%（22/102），其中透析前 3次、透析 1 h 7次、透析 2 h 10次、透析3 h 6次、透析结束时4次（8例患者重复出现低血糖）。22例（30次）出现低血糖的患者中18例（23次）为无症状性低血糖，无症状性低血糖发生率为17.6%（18/102），其中透析前 2次、透析 1 h 7 次、透析 2 h 8次、透析3 h 4次、透析结束时2次（5例患者重复出现无症状性低血糖）；无症状性低血糖比例占低血糖的81.8%（18/22），无症状性低血糖例次占低血糖的76.7%（23/30）。

2.3 高血糖发生情况 102例患者血液透析过程中30例（47次）出现高血糖，高血糖发生率为29.4%（30/102），其中透析前 26 次、透析 1 h 7 次、透析 2 h 6 次、透析3 h 6次、透析结束时2次（17例患者重复出现高血糖）。

2.4 低血糖、高血糖患者血糖变化 低血糖患者透析前、透析1 h、透析2 h、透析3 h血糖低于非低血糖患者，差异有统计学意义（P＜0.05），而低血糖与非低血糖患者透析结束时血糖比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；低血糖、非低血糖患者透析前、透析1 h、透析2 h、透析3 h、透析结束时血糖比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

高血糖患者透析前、透析 1 h、透析 2 h、透析 3 h、透析结束时血糖高于非高血糖患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；高血糖、非高血糖患者透析前、透析1 h、透析2 h、透析3 h、透析结束时血糖比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.5 低血糖、高血糖相关因素 低血糖与非低血糖患者性别、年龄、BMI、血液透析时间、糖尿病病程、知晓血糖变化时去内分泌科就诊者比例、血红蛋白、肌酐、尿素氮比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；低血糖患者透析日减停胰岛素、知晓低血糖定义者比例低于非低血糖患者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

高血糖与非高血糖患者性别、年龄、BMI、血液透析时间、糖尿病病程、知晓低血糖定义及血糖变化时去内分泌科就诊者比例、血红蛋白、肌酐、尿素氮比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；高血糖患者透析日减停胰岛素者比例高于非高血糖患者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 4）。

3 讨论

本研究结果显示，102例患者血液透析过程中平均血糖为（8.4±3.2）mmol/L，其中透析前、透析 1 h、透析2 h、透析3 h、透析结束时平均血糖分别为（11.5±5.9）、（8.0±3.7）、（7.5±3.2）、（7.6±2.7）、（7.6±2.7）mmol/L，提示伴有糖尿病的规律血液透析患者透析开始至透析2 h血糖呈持续下降趋势，这与黄莲[11]、余格[12]研究结果一致；但本研究患者平均血糖于透析2 h时达到最低值，透析2 h至透析结束时血糖变化趋于平缓，这与黄莲[11]、余格[12]研究结果显示的血糖随血液透析时间延长而持续下降、透析结束时血糖最低不同，其可能原因与黄莲[11]、余格[12]研究均要求患者在血液透析过程中禁食而本研究尊重患者进食习惯、未进行限定性调整等有关。允许患者在透析1～3 h自行进食一方面可以满足患者透析日“饱口福”的愿望，另一方面也可避免后续透析过程中血糖持续下降，有利于预防低血糖的发生。

研究表明，虽然使用无糖透析液能够减少细菌繁殖，但使用无糖透析液透析过程中低血糖发生风险升高，因此导致我国规律血液透析患者血液透析过程中血糖下降的可能原因基本归为使用无糖透析液，尤其是伴有糖尿病的规律血液透析患者[13-14]。此外，血液透析还能够改善糖尿病患者胰岛素敏感性，伴有糖尿病的规律血液透析患者血液透析过程中血糖变化幅度较非糖尿病患者大，这可能也是导致低血糖的原因之一[15-16]。本研究选取透析前、透析 1 h、透析 2 h、透析 3 h、透析结束时5个时间点对伴有糖尿病的规律血液透析患者血糖进行检测，发现其透析开始至透析2 h血糖呈持续下降趋势，之后血糖变化趋势趋于平缓，因此对于进食未进行限定性调整的伴有糖尿病的规律血液透析患者，建议在透析2 h进行血糖检测，以大致了解患者血糖变化及预防低血糖的发生。

表1 低血糖与非低血糖患者透析前、透析1 h、透析2 h、透析3 h、透析结束时血糖比较〔M（QR），mmol/L〕Table 1 Comparison of blood glucose between diabetic patients with and without hypoglycemia before hemodialysis，1 hour，2 hours and 3 hours after hemodialysis，and at the end of hemodialysis

表2 高血糖与非高血糖患者透析前、透析1 h、透析2 h、透析3 h、透析结束时血糖比较〔M（QR），mmol/L〕Table 2 Comparison of blood glucose between diabetic patients with and without hyperglycemia before hemodialysis，1 hour，2 hours and 3 hours after hemodialysis，and at the end of hemodialysis

本研究结果显示，102例患者血液透析过程中22例（30次）出现低血糖，低血糖发生率为21.6%，与既往研究结果一致[17-18]，但需要指出的是，本研究样本量较既往研究大且仅纳入单纯采用胰岛素治疗患者，而由于单纯采用胰岛素治疗的糖尿病患者与使用口服降糖药的糖尿病患者相比更易发生低血糖[19]，因此本研究低血糖发生率实际上可能要低于既往研究的。本研究还发现，在22例（30次）出现低血糖的患者中2例出现3次低血糖，4例出现2次低血糖，其反复出现低血糖的原因在于低血糖知晓率低且即使出现低血糖症状但仍拒绝额外补充食物；在22例（30次）出现低血糖的患者中18例（23次）为无症状性低血糖，无症状性低血糖发生率为17.6%（18/102），无症状性低血糖比例占低血糖的81.8%（18/22），均高于刘巧艳等[20]研究结果（17.6%与10.1%、81.8%与17.8%），分析其原因可能与本研究样本量较大、血糖检测时间点更多有关。

本研究通过进一步分析低血糖与非低血糖患者各时间点平均血糖发现，低血糖患者透析前、透析1 h、透析2 h、透析3 h血糖低于非低血糖患者，无分组因素的重复测量方差分析结果显示低血糖、非低血糖患者透析前、透析1 h、透析2 h、透析3 h、透析结束时血糖存在差异，单因素分析结果显示低血糖患者透析日减停胰岛素、知晓低血糖定义者比例低于非低血糖患者，提示透析日减停胰岛素、低血糖定义知晓率低是伴有糖尿病的规律血液透析患者透析过程中低血糖的可能相关因素。研究表明，胰岛素用量不当是DKD患者维持性血液透析过程中低血糖的危险因素之一[13]，鉴于本研究中低血糖患者透析日减停胰岛素者比例低于非低血糖患者，因此推测伴有糖尿病的规律血液透析患者血液透析过程中出现低血糖的原因可能与其透析日与非透析日对外源性胰岛素的需求不同有关，而对于此类患者，透析日需及时、适当调整胰岛素用量，以避免低血糖的发生。需要注意的是，本研究102例患者中知晓低血糖定义者占56.9%，知晓血糖变化时去内分泌科就诊者占23.5%，且低血糖患者知晓低血糖定义者比例较非低血糖患者低，分析其原因主要包括以下两个方面：（1）对伴有糖尿病的规律血液透析患者低血糖相关知识宣教存在一定问题，整体教育效果不佳；（2）多数医护人员更加注重患者血液透析过程中血压变化及血管通路的护理，对伴有糖尿病的规律血液透析患者低血糖可能并未引起足够重视，未积极进行健康教育。

表3 低血糖与非低血糖患者一般资料及生化指标比较Table 3 Comparison of general data and biochemical indices between diabetic patients with and without hypoglycemia

表4 高血糖与非高血糖患者一般资料及生化指标比较Table 4 Comparison of general data and biochemical indices between diabetic patients with and without hyperglycemia

既往研究表明，血液透析之后低血糖发生次数与糖尿病患者全因死亡率有关，糖尿病患者血液透析之后死亡率随低血糖发生次数增加而升高[8]，且年龄与DKD患者维持性血液透析过程中低血糖的发生有关[12]，但本研究未发现低血糖与非低血糖患者性别、年龄、BMI、血液透析时间、糖尿病病程、知晓血糖变化时去内分泌科就诊者比例、血红蛋白、肌酐、尿素氮间存在统计学差异，分析其原因可能与本研究中低血糖患者例数较少、部分患者重复出现低血糖及相关数据重复计算有关。

有研究表明，在接受慢性血液透析的糖尿病患者中，不单是低血糖会带来不良影响，高血糖也会加速细胞、组织、器官衰老及功能衰竭，进而增加患者死亡率及不良预后发生风险[21]。本研究102例患者血液透析过程中30例（47次）出现高血糖，高血糖发生率为29.4%（30/102），各时间点均有高血糖的发生且单因素分析结果显示高血糖患者透析日减停胰岛素者比例高于非高血糖患者，与张红梅[22]研究结果一致，提示透析日减停胰岛素是伴有糖尿病的患者血液透析过程中高血糖的可能相关因素，而患者在透析日减停胰岛素的原因主要与担心透析过程中低血糖的发生而未对进食进行限定性调整、进食量及进食时间不固定等有关。对于伴有糖尿病的规律血液透析患者，由于其肾脏不能排泄多余糖分，因此主要表现为餐后高血糖，本研究中出现高血糖的患者以透析前多见（26次）且透析日减停胰岛素者多为自行决定，而透析日自行减停胰岛素不仅会导致透析前高血糖，还可能会进一步影响血糖控制效果[23]，但目前关于如何科学地调整糖尿病患者透析日胰岛素剂量尚无指南或建议[24]，有学者建议糖尿病患者透析日早餐和午餐前胰岛素剂量减少4～8 U[25]，也有学者建议使用短效胰岛素的糖尿病患者透析前一餐胰岛素全停，而使用预混胰岛素者透析日早餐前胰岛素剂量则减少 1/3[26]。

综上所述，伴有糖尿病的规律血液透析患者透析过程中低血糖（21.6%）、高血糖（29.4%）发生率均较高，且低血糖以无症状性低血糖多见，高血糖以透析前多见，透析日减停胰岛素、低血糖定义知晓率低是伴有糖尿病的规律血液透析患者血液透析过程中低血糖的可能相关因素，同时透析日减停胰岛素也是伴有糖尿病的规律血液透析患者血液透析过程中高血糖的可能相关因素，因此对于单纯采用胰岛素治疗的伴有糖尿病的规律血液透析患者，需密切关注其血液透析过程中血糖变化以更加准确、及时地调整胰岛素方案。

东南大学附属中大医院系第一作者实习单位，无利益冲突。