女性2型糖尿病患者高三酰甘油腰围表型与甲状腺激素的相关性研究

柳怡莹，程筱玲，邓偲婕，郝鑫琳，蒋玥芾，万沁

糖尿病是严重威胁人类健康的疾病。糖尿病患者存在除胰岛素以外的多种激素分泌异常，甲状腺激素就是其中的一种。高三酰甘油腰围表型（HTGW）自2000年被首次提出后[1]，先后多次用于心血管、糖尿病等疾病的预测[2-5]，但有关HTGW与甲状腺激素关系的研究较少。因此，本研究拟探讨女性2型糖尿病患者HTGW与甲状腺激素的相关性，旨在为糖尿病及甲状腺相关疾病的诊治提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究标准 纳入标准：（1）女性；（2）符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]中糖尿病相关诊断标准。排除标准：（1）妊娠期糖尿病；（2）存在糖尿病急性并发症；（3）既往有甲状腺疾病；（4）严重肝肾功能受损。

1.2 相关定义 HTGW定义：根据2005年国际糖尿病联盟关于代谢综合征的标准[7]，将HTGW定义为三酰甘油（TG）≥1.7 mmol/L且腰围≥80 cm（女）。

1.3 一般资料 选取2017年5月—2019年5月于西南医科大学附属医院就诊的符合研究标准的女性2型糖尿病患者 308例，以腰围 ＜80 cm 及 TG＜1.7 mmol/L为参考范围，将患者分为A组（腰围及TG均在参考范围，n=55）、B组（腰围在参考范围、TG不在参考范围，n=47）、C组（腰围不在参考范围、TG在参考范围，n=87）、D组（腰围及TG均不在参考范围，n=119）；同时为进一步验证肥胖指标与甲状腺激素的相关性，根据内脏脂肪面积，将患者分为Ⅰ组（内脏脂肪面积＜100 cm2，n=236）、Ⅱ组（内脏脂肪面积≥ 100 cm2，n=72）。

1.4 研究方法 （1）基本信息：年龄、吸烟史（吸烟定义为吸烟＞1支/d，持续时间＞1年）、饮酒史（饮酒定义为近3个月内饮酒量≥50 g/月）、高血压病史、高脂血症病史、糖尿病病程；（2）体格检查指标：体质量、身高、头围、颈围、腰围、臀围，并计算体质指数（BMI）；（3）生化检查指标：空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、TG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、内脏脂肪面积及皮下脂肪面积。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法；HbA1c测定采用高效液相色谱法；血脂指标测定采用全自动生化检测仪；内脏脂肪面积及皮下脂肪面积测定采用生物电阻抗法。

1.5 观察指标 比较A、B、C、D组及Ⅰ、Ⅱ组患者基本信息、体格检查指标、生化检查指标；分析女性2型糖尿病患者甲状腺激素与腰围、TG、HTGW的相关性，并探究其合并HTGW的影响因素。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。呈正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；两组间比较采用两独立样本t检验。呈非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Nemenyi法；两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验、Fisher's确切概率法。相关性分析采用Spearman秩相关分析。女性2型糖尿病患者发生HTGW的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A、B、C、D组患者基本信息、体格检查指标、生化检查指标比较 四组患者年龄、高血压病史情况、高脂血症病史情况、体质量、头围、颈围、腰围、臀围、BMI、TG、TC、LDL、HDL、FT4、内脏脂肪面积、皮下脂肪面积比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；C、D组患者年龄、臀围、内脏脂肪面积、皮下脂肪面积均大于A、B组，差异有统计学意义（P＜0.05）；C组患者体质量、头围均大于A组，D组患者体质量、头围均大于A、B组，差异有统计学意义（P＜0.05）；C组患者颈围、腰围均大于A、B组，D组患者颈围、腰围均大于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）；C组患者BMI大于A、B组，D组患者BMI大于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；C组患者HbA1c低于B组，FT3高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；B、C、D组患者TG、TC、LDL均高于A组，C、D组患者TG、TC、LDL均高于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）；D组患者FT4低于A、B、C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；B、D组患者HDL低于A组，C组患者HDL高于B组，D组患者HDL低于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。四组患者吸烟史、饮酒史、糖尿病病程、FBG、2 hPG、HbA1c、TSH、FT3比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 Ⅰ、Ⅱ组患者基本信息、体格检查指标、生化检查指标比较 Ⅰ、Ⅱ组患者年龄、高血压病史情况、糖尿病病程、体质量、头围、颈围、腰围、臀围、BMI、内脏脂肪面积、皮下脂肪面积比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；Ⅰ、Ⅱ组患者吸烟史、饮酒史、高脂血症病史、FBG、2 hPG、HbA1c、TG、TC、LDL、HDL、TSH、FT4、FT3比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 女性2型糖尿病患者甲状腺激素与腰围、TG、HTGW的相关性分析 女性2型糖尿病患者腰围83.0（13.0）cm，TG 1.80（1.32）mmol/L，TSH 2.09（2.07）mmol/L，FT41.23（0.27）mmol/L，FT32.37（0.48）mmol/L；HTGW患者119例，非HTGW患者189例。Spearman秩相关分析结果显示，女性2型糖尿病患者TSH与腰围、HTGW呈正相关（P＜0.05），与TG无相关关系（P＞0.05）；FT4与HTGW呈负相关（P＜0.05），与腰围、TG无相关关系（P＞0.05）；FT3与腰围呈正相关（P＜0.05），与TG、HTGW无相关关系（P＞0.05，见表3）。

表1 A、B、C、D组患者基本信息、体格检查指标、生化检查指标比较Table 1 Demographic information，physical examination and biochemical indices in groups A，B，C and D of women with T2DM divided by waistline and triacylglycerol

2.4 女性2型糖尿病患者发生HTGW的影响因素分析以女性2型糖尿病患者是否合并HTGW为因变量，以年龄、高血压病史情况、高脂血症病史情况、体质量、头围、颈围、腰围、臀围、BMI、TG、TC、LDL、HDL、FT4、内脏脂肪面积、皮下脂肪面积为自变量（赋值见表4），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，腰围、TG、LDL、FT4是女性2型糖尿病患者发生HTGW的影响因素（P＜0.05，见表5）。

3 讨论

糖尿病是一种常见的慢性病，既往研究表明，腰围与血糖和血脂密切相关，随着BMI和腰围升高，糖尿病和血脂异常患病风险呈上升趋势[8]。而腹型肥胖作为2型糖尿病的强烈独立危险因子[9]，对腹型肥胖患者的监测变得尤为重要，但是临床工作中对于内脏脂肪及皮下脂肪的测定耗时长、耗资大，因此需要寻求一种简便、易行、廉价的检测方法。

表2 Ⅰ、Ⅱ组患者基本信息、体格检查指标、生化检查指标比较Table 2 Demographic information，physical and biochemical indices in groups Ⅰ and Ⅱ of women with T2DM divided by visceral fat area

表3 女性2型糖尿病患者甲状腺激素与腰围、TG、HTGW的Spearman秩相关分析Table 3 Spearman rank correlation analysis of thyroid hormone with waist circumference，TG and HTGW in women with T2DM

表4 女性2型糖尿病患者发生HTGW影响因素的多因素Logistic回归分析赋值表Table 4 Assignment for the influencing factors of HTGW in women with T2DM analyzed with multivariate Logistic regression

表5 女性2型糖尿病患者发生HTGW影响因素的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of HTGW in women with T2DM

2000年LEMIEUX等[1]首次提出HTGW，即将腰围与TG这两项指标相结合，二者同时升高是机体处理剩余能量和储存皮下脂肪功能受损的体现，这种功能称为“保护性代谢沉积”（即将餐后过剩的TG迅速清除和储存于皮下脂肪组织）[10]，该指标主要用于对心血管疾病的预测。而近年来，随着对HTGW的进一步认识，其逐渐应用到糖尿病等相关领域。现有研究表明，HTGW与糖尿病密切相关主要是与内脏肥胖有关[11]，一是内脏肥胖可释放游离脂肪酸进入循环，可以抑制肌肉和其他器官对葡萄糖的摄取，早期可刺激机体产生较多胰岛素来维持内环境稳定，长期可导致胰岛细胞功能紊乱，最终导致血糖升高[12-13]；二是内脏脂肪组织具有活跃的内分泌功能，可通过释放游离脂肪酸及肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）等多种炎性因子介导胰岛素抵抗，进而导致糖调节受损及糖尿病的发生[14]。

2型糖尿病和甲状腺疾病是内分泌科较为常见的疾病，其具有共同的致病基础，同时甲状腺亦受到高血糖的毒性作用，所以联系紧密[15]。近年来研究显示，糖尿病患者甲状腺功能异常的发生率为非糖尿病者的2～3倍，以亚临床甲状腺功能减低最为常见[16-17]。而甲状腺激素本身作为胰岛素的拮抗剂，即使生理状态下也会影响糖代谢[18]。同时甲状腺激素还能够促进脂肪分解，增加血循环中游离脂肪酸水平，加速胰岛素降解[19]。于是将糖尿病和甲状腺激素一起分析，HTGW是内脏性肥胖症的替代指标，其与甲状腺激素间有怎样的关系？现国内外尚无相关研究报道。本研究发现，在女性2型糖尿病患者中FT4与HTGW呈负相关，TSH与HTGW呈正相关；且FT4是女性2型糖尿病患者发生HTGW的影响因素；该结果的产生可能是因为HTGW人群内脏脂肪增加[20]，导致胰岛素抵抗，造成新陈代谢异常的风险，同时伴随低度炎症的产生，从而引起甲状腺激素分泌异常。近期，一项巴西的横断面研究结果也表明，TSH与腰围及肥胖呈正相关[21]，同时该研究还指出，这种差异性在女性中较为明显；本研究结果与其相同。ALEVIZAKI等[22]应用超声波法测定了303例研究对象的腹部皮下脂肪面积及内脏脂肪面积，并分析二者与甲状腺功能的相关性，结果显示在所有研究对象中血清TSH水平与腹部皮下脂肪面积存在正相关关系，但在校正了混杂因素后这种相关性消失；该研究未发现血清TSH与内脏脂肪面积存在相关性。同时，国外有大样本数据分析显示，血清TSH与体质量、BMI、腰围呈显著相关[23-24]，FT4与腰围呈显著负相关[25]。尤鸣达[26]发现肥胖人群FT4、TSH水平均升高，得出不能单纯地用肥胖患者中发生亚临床甲状腺功能减退来解释，而有可能是因为垂体的功能发生改变而导致TSH分泌增加，进而直接作用于甲状腺。本研究以内脏脂肪面积为标准将患者再次进行分组，但未发现各组间甲状腺激素存在差异，可能与样本量过少及组间样本差异大有关。

关于FT4与肥胖指标的关系，KNUDSEN等[27]结果显示BMI与血清FT4存在负相关；赖亚新等[28]研究结果也显示，FT4与MRI测得的皮下脂肪、内脏脂肪面积无关。本研究结果与KNUDSEN等[27]结果不同，推测可能与样本量和研究对象的地域、种族、遗传背景及研究方法等有关。

本研究结果显示，TG是女性2型糖尿病患者发生HTGW的影响因素。赵家军等[29]认为临床甲状腺功能减退与TG无关，而亚临床甲状腺功能减退与TG有关，机制为肝细胞表面存在TSH受体，TSH通过TSH受体/过氧化物酶体增殖物激活受体α/腺苷酸活化蛋白激酶/固醇调控元件结合蛋白1c（TSHR/PPARα/AMPK/SREBP-1c）信号通路，以剂量依赖的方式显著增加肝细胞内TG含量[30]。段崇强[31]研究显示当甲状腺功能减退时，内源性和外源性脂肪清除均受到抑制，部分TG分解代谢率降为正常人的一半，脂蛋白酯酶活性下降可能是血浆TG升高的主要原因。与此同时，袁媛等[32]研究发现，甲状腺亢进患者TSH与TG呈正相关，FT3、FT4与TG呈负相关，并认为高水平的甲状腺激素通过促进胆固醇向胆汁酸降解、增强腺苷环化酶-环磷酸腺苷（cAMP）系统影响组织对儿茶酚和生长素脂肪的动员与分解，造成血脂指标水平降低。

综上所述，女性2型糖尿病患者HTGW与甲状腺激素密切相关，其机制可能与内脏肥胖、低度炎症的产生、代谢途径异常有关，而HTGW的测定较内脏脂肪面积及皮下脂肪面积更为廉价、省时，对评估糖尿病患者甲状腺激素情况作用甚大，因此临床在治疗糖尿病患者时应该密切监测患者的肥胖指标，同时注意血糖的控制及甲状腺功能的改善。

本研究局限性：

（1）本研究为横断面研究，不能推断出高三酰甘油腰围表型（HTGW）与甲状腺激素之间的因果联系，因此有待进一步研究。（2）本研究仅检测了甲状腺激素，未进行甲状腺抗体检查和甲状腺超声检查，因此入选的患者中可能混杂了甲状腺疾病患者。

本文无利益冲突。