接受公民逝世后器官捐献肾移植的临床疗效评价

王锁刚 卢 鹏 何 伟 翟琼瑶 王 帝 陈 铸 迟凯凯 王光策

肾移植是终末期肾病(ESRD)最有效的治疗手段[1]。近年来，公民逝世后器官捐献(DCD)在全国范围内迅速开展，我国器官捐献和移植事业已成功转型，并登上了世界移植医学舞台[2]。然而，DCD供肾肾移植的临床效果及移植肾预后和转归评价的相关报道较少。如何提高供肾质量，减少DCD供肾肾移植围手术期并发症，进一步提高肾移植的长期效果，是我国移植医生亟待解决的难题。

对象与方法

研究对象依据《人体器官移植条例》，2013年1月至2019年12月河南中医药大学第一附属医院开展的DCD供肾肾移植228例，其中男性150例、女性78例，年龄16～67岁(平均42岁)；原发病为慢性肾小球肾炎210例、糖尿病肾病8例、高血压肾病6例、多囊肾2例、移植肾功能衰竭2例；肾移植术前217例行血液透析(HD)，8例行腹膜透析(PD)治疗，3例未行透析治疗；血清肌酐(SCr)498～1 012 μmol/L(平均660 μmol/L)；供受者ABO血型相同，人类白细胞抗原(HLA)为2～3个位点错配，群体反应性抗体(PRA)阴性，淋巴细胞毒交叉试验(CDC)2%～3%。

供者筛查和评估供者筛查和供肾质量评估的主要内容包括：年龄、身高、体重、生命体征、血型、传染病、原发病、受伤部位、死亡原因等；高血压、糖尿病等病史；有无感染；住院时间及药物使用情况；有无低血压过程以及低血压持续时间；是否心肺复苏以及心肺复苏的次数和持续时间；每小时尿量，是否有少尿和无尿及持续时间；肝功能、肾功能、血脂、血糖及凝血功能；血液、尿液、痰液等病原学检测；泌尿系统影像学检查；血管活性药物使用的剂量及时间；供肾热缺血时间、冷缺血时间等。每例供者至少进行一次初步评估和器官获取前的最终评估(表1)。

表1 供者筛查和评估项目

供肾质量评估参照Nyberg等[3]报道的尸体供肾质量评分体系，根据供者的年龄、有否高血压病史、肌酐清除率、死亡原因和HLA错配数等资料，采用多因素分析模型，总结出与预后的相关性。根据DCD供者的各项评分，计算总分数，然后评估供肾质量。非边缘性供肾分为A级(0～9分)、B级(10～19分)；边缘性供肾分为C级(20～29分)、D级(30～39分)。

供肾获取、修整、保存和转运采用经腹主动脉和门静脉联合灌注，多器官联合切取方式整块切取双供肾，灌注液采用威斯康星大学保存液(UW液)，首次灌注与二次灌注间隔时间3～7.5h。供肾修整过程中发现肾动脉双支的有15个，其余均为单支动脉；有20个供肾右肾静脉较短，均缝合延长；输尿管均无畸形、损伤。肾脏置于0～4℃ HC-A液静态保存、转运。

免疫抑制剂的应用情况228例肾移植受者围手术期应用巴利昔单抗或兔抗人体免疫球蛋白(ATG)进行免疫诱导，术中及术后三天应用甲泼尼龙冲击治疗，术后第2天开始口服吗替麦考酚酯(MMF)或麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)联合环孢素(CsA)或他克莫司(FK506)防治排斥反应，其中MMF1 500 mg/d或EC-MPS 1 080 mg/d，CsA 5～6 mg/(kg·d)或FK506 0.1～0.15 mg/(kg·d)；第4天起口服泼尼松片20～25 mg/d，逐渐减量至5 mg/d长期维持。

肾移植术后观察指标肾移植术后1周内，密切观察肾移植受者的生命体征、尿量、引流液等，每日查血常规、尿常规、血生化及体液细菌培养等；监测CsA或FK506血药浓度2～3次/周；隔日查一次移植肾彩超。观察移植肾功能恢复情况以及围手术期并发症的发生率。肾移植受者出院后规律随访，给予用药、生活指导和心理健康咨询。

统计学方法应用统计学软件《SPSS 21.0》分析数据，计数数据以例数和百分率(%)表示，用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，用t检验。

结 果

供者基本情况及筛查114例DCD供者，年龄6～62岁，平均年龄41.36±7.21岁，体质量指数(BMI)为22.4±3.7 kg/m2；体温36.3～37.5℃；无自主呼吸，呼吸机维持下氧饱和度95～100%；维持血压90～130/60～90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；心率58～110次/min，尿量50～310 ml/h；供者肾功能：血尿素氮(BUN)6.5～12.5 mmol/L(平均8.9±3.1 mmol/L)，SCr 56～265 μmol/L(平均81.5±10.3 μmol/L)；肝功能正常；传染病均为阴性；超声或CT检查提示双肾、输尿管、膀胱无异常；供肾热缺血时间(5.6±2.2)min，冷缺血时间(6.5±1.6)h。

供肾质量评估结果供肾质量评估主要依据捐献者的年龄、有否高血压病史及高血压的病程、HLA错配数和死亡原因是否为脑卒中等指标综合评分。非边缘性供肾(A级+B级)占92.11%，边缘性供肾(C级+D级)占7.89%，提示DCD供肾质量总体良好(表2)。

表2 供肾质量评估等级

肾移植受者围手术期情况228例受者中，除了4例为儿童供肾成人受者，余224例为成人供肾成人受者。所有受者顺利接受肾移植手术，其中211例受者肾功能在术后3～14d恢复正常，移植后14～21d出院；肾移植术后发生移植肾功能延迟恢复(DGF)8例，发生率为3.51%(8/228)，术后1周内SCr>442 μmol/L，连续血液透析滤过治疗1～5次，术后20～45d肾功能逐渐恢复正常出院；2例受者发生屎肠球菌感染，发生率为0.88%(2/228)，经感染治疗痊愈出院；6例受者在围手术期感染耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)，发生率为2.63%(6/228)，予头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南治疗，其中3例移植受者和移植肾均存活良好，其余3例因移植肾动脉破裂出血而切除移植肾；移植肾原发性无功能(PNF)1例，发生率为0.44%(1/228)；围手术期移植肾丢失率为1.75%(4/228)；所有无一例肾移植受者围手术期死亡(图1)。

图1 228例肾移植受者围手术期恢复情况分析DGF：移植肾功能延迟恢复；CRKP：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌；PNF：移植肾原发性无功能

肾移植受者预后和转归所有肾移植受者在我院肾移植专病门诊规律随访，随访2～85个月，中位随访时间42个月，总体预后良好。其中，213例受者身体状况良好，肾功能稳定；4例受者在肾移植围手术期切除移植肾，回归透析；5例受者因慢性排斥反应、3例受者因BK病毒相关性肾病(BKVN)进入ESRD；2例受者分别术后7个月、1年8个月死于重度肺部感染；1例受者于肾移植术后3年因移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)死亡(图2)。边缘性供肾(C级+D级)受者中有16例术后恢复顺利，2例发生DGF，随访至今，18例受者均肾功能稳定。

图2 肾移植受者术后长期随访情况BKVN：BK病毒相关性肾病；DCD：公民逝世后器官捐献；PTLD：移植后淋巴增殖性疾病

讨 论

为了缓解器官来源匮乏，推动器官捐献与移植事业发展，我国全面启动DCD工作。近年来，DCD在国际社会的大力支持和社会各界的积极参与下取得了巨大进步[4]，并得到国际社会同领域专家的一致认可和高度赞赏。目前我国器官捐献模式已根本性变革，除亲属活体器官捐献外，DCD是我国器官移植唯一合法的器官来源[5]。随着器官捐献和移植例数不断增加，移植专家开始重点关注移植效果和并发症的防治，移植受者和移植肾的近期存活率明显提高，但与此同时出现了一些与DCD供肾相关的并发症，如排斥反应、DGF、感染等发生率的升高，带来了新的问题和挑战。

供肾质量是决定移植肾功能状态和肾移植受者能否长期存活的最重要因素之一[6]。DCD 供者通常存在神经、体液调节失常，表现为血流动力学不稳定、全身器官组织灌注不足及水、电解质和酸碱失衡等，从而使器官功能受到不同程度的影响[7-8]。因此，全面、准确地评估和维护供肾功能是提高供肾利用率、保证获取供肾的数量和质量以及取得良好肾移植效果的关键。在器官捐献过程中，从发现潜在供者到完成捐献状态评估，并取得直系家属的同意进而获取供肾，往往需要一段时间，在此期间如何维护供肾功能显得十分重要。因此，发现潜在捐献者后要按照捐献标准，严格筛选供者，并确认完成器官捐献意愿，尽早实施供肾保护，维持生命体征稳定，保证肾脏有效灌注；积极预防感染，纠正水、电解质及酸碱平衡，保持内环境相对稳定。总的来说，供者维护期医疗干预目标最好应达到“4个100”，即血氧分压100 mmHg、动脉收缩压100 mmHg、血红蛋白100 g/L和尿量100 ml/h。我们在实施DCD过程中，客观评估供肾者总体状态，合理取舍，尤其对供肾质量评分等级为C级、D级的边缘性供肾进行全面维护，取得了较满意的效果。

供肾获取、转运、修整、保存及缺血再灌注损伤(IRI)是影响肾移植效果的重要因素[9]。因此，在供肾获取、转运、修整及保存的过程中，尽可能缩短供肾热缺血时间和冷缺血时间，减少肾IRI，利于术后移植肾功能恢复。有研究表明，冷缺血时间每延长l h，移植物功能障碍发生率增加5.88%，冷保存时间超过10 h则会显著增加移植物失功的风险[10]。确保供肾置于0℃～4℃的HC-A液中或者Lifeport机械灌注冷保存，减轻供肾保存和转运期间的机械损伤和应激反应，可减少对移植肾的继发性损害。因此，要重视供肾获取、转运、修整、保存等环节，保证供肾质量和活力，从而降低肾移植术后不良事件的发生率。

由于DCD供者病情危重，绝大多数在重症监护室治疗时间较长，存在潜在感染的可能性。据统计，供者来源的感染(DDI)的发生率约为0.2%～3%[11-13]。近年来，各移植中心检测出各种多重耐药、泛耐药及全耐药的细菌和真菌[14]，而DDI影响3%器官移植[15]。若处理不当，供肾携带性耐药性病原体导致肾移植受者术后发生难治性感染，是导致移植失败的重要原因之一[16]。因此，必须重视供者感染或潜在感染的高危因素，合理评估、筛选供者和预防感染是降低DDI风险的有效手段[17]。 临床上应全面评估潜在捐献者的感染情况，针对特定感染的筛查和检测，尤其是多重耐药细菌，如泛耐药肺炎克雷伯菌、屎肠球菌等[18]，需应用有效的抗感染药物防治感染，从而增加某些感染供者的器官捐献成功率[19]。针对供者的各项治疗措施，均应严格遵循无菌原则，并检测供者血液、尿液、痰液中的病原体。我们的经验是将预防感染贯穿始终，在摘取供肾后应用UW液或HCA液充分灌洗，并对灌注液及保存液的病原体进行检测，将供肾置于低温含少量抗生素的保存液中静态保存、转运。

肾移植术前首先要筛选合适的受体，包括年龄、身高、体重、血型、组织配型等方面与供者匹配；完善各项术前检查和准备工作后，开展肾移植手术，除了要求较高的血管吻合技术外，尤其是术中操作动作要轻柔，注意对供肾动静脉及输尿管的保护，尽量减少对移植肾的医源性损伤造成二次伤害。同时，对有副肾动脉的供肾，尽可能将分支动脉与腹壁下动脉进行吻合，最大程度上挽救有效肾单位，提高肾移植质量。

肾移植围手术期规范化管理是促进移植肾功能快速恢复的重要环节。肾移植术后1周内，动态监测受者生命体征、尿量、引流液、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血脂、血糖、电解质及CsA或FK506血浓度等指标变化。肾移植术后每日对肾移植受者血液、尿液、引流液进行病原体的检测和培养，并应用肾毒性小的抗生素预防感染。一旦发现感染泛耐药肺炎克雷伯菌，早期予足量的头孢他啶-阿维巴坦和碳青霉烯类药物进行足疗程、联合治疗，以挽救移植肾和肾移植受者的生命[20]。本组肾移植受者中有6例感染泛耐药肺炎克雷伯菌，应用头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南治疗，其中3例受者预后良好，但仍有3例受者发生移植肾动脉破裂出血而导致移植肾丢失。随访过程中，应加强肾移植受者依从性教育，坚持定期复诊，及时给予用药和生活指导，同时要关注肾移植受者的心理健康，定期进行心理咨询和疏导。对于肾移植术后各种并发症，如血尿、蛋白尿、肾功能进行性减退等，建议及时移植肾活检病理，早期明确移植肾病变性质和程度，采取个体化、规范化的治疗方案。

总之，DCD 已成为我国器官移植最主要的器官来源，我们实施的228例DCD供肾肾移植的总体临床效果较为理想，但仍面临一些新的问题和挑战。因此，首先要准确、全面的评估DCD供肾质量，主动干预可能影响肾移植效果的危险因素，最大限度保证供肾质量，从而提高DCD供肾肾移植的成功率。然而，本研究为单中心回顾性研究，样本量相对较小，可能存在一定的偏倚，关于DCD供肾肾移植的效果评价尚需多中心、大样本研究，探讨更加完善的供肾评估、肾移植并发症的应对策略，从而改善肾移植受者的长期预后。