TFEB 基因易位相关性肾细胞癌1例并文献复习

陈娟，陈国涛，权志慧，王亚荣

重庆市璧山区人民医院1病理科，2肾内科，3泌尿外科，重庆 402760

TFEB是小眼畸形转录因子（microphthalmiaassociated transcription factor，MITF）家族成员之一，TFEB蛋白由476个氨基酸残基组成，包括酸性激活域、螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链、富谷氨酸域和富丝氨酸域等模序[1-2]，其在调控细胞自噬、脂肪代谢[3]、免疫反应、炎症和肿瘤等多方面扮演着重要角色[4]。MITF家族相关性肾细胞癌包括Xp11.2易位/TFE3基因易位相关性肾细胞癌和t（6；11）（p21；q12）/TFEB基因易位相关性肾细胞癌，均以染色体易位形成转录因子基因，导致TFE3、TFEB基因过表达，从而诱导肿瘤的发生[5]。近几年，TFE3基因易位相关性肾细胞癌的报道较多，而TFEB基因易位相关性肾细胞癌相对罕见。本文报道1例TFEB基因易位相关性肾细胞癌并复习相关文献，分析目前TFEB基因易位相关性肾细胞癌的最新研究进展，并对其病理特征、分子遗传学改变、鉴别诊断、治疗及预后进行总结，以期提高对该肿瘤的认识。

1 病历资料

患者男性，28岁，因“无痛肉眼血尿15 h”入院，计算机断层扫描（CT）提示左肾中下极肿瘤性病变，大小9.3 cm×7.5 cm，遂行左肾肿瘤根治切除术，术后送检标本为15.0 cm×7.2 cm×6.0 cm的肾脏组织，切面见一边界较清楚的肿物，肿物大小为8.8 cm×8.0 cm×7.0 cm，切面实性、黄红相间、质地嫩。

镜下病理组织形态特征：可见明显的大小细胞双相结构，即大肿瘤细胞细胞质透明或嗜酸性，构成腺泡状、乳头状结构；腺泡中央为小圆细胞，小圆细胞深染、缺乏细胞质，构成特征性的“假菊形团”结构，其内可见嗜伊红的基底膜样物质及沙砾体（图1A），未见明确的坏死及核分裂。免疫组织化学染色结果：TFEB呈核弥漫阳性表达（图1B），HMB45（图1C）、P504S及CD10局灶阳性，而波形蛋白（vimentin）、CK7、PAX8、CA9、肾细胞癌标志物RCC、Melan A及TFE3（图1D）均为阴性。荧光原位杂交检测结果：TFEB基因断裂阳性（图1E）。结合病理组织形态、免疫表型及分子改变，该病例诊断为TFEB基因易位相关性肾细胞癌。该患者术后未进行化疗及放疗，随访22个月，情况良好，无肿瘤复发及转移。

2 讨论

TFEB基因易位相关性肾细胞癌是极其罕见的肿瘤，目前国内外报道的病例不足70例，主要以儿童、青少年好发，临床上常表现为腰痛、肉眼血尿，部分患者无特殊不适，常在体检时发现肾脏占位[6]。其生物学行为惰性，通常采取保留肾单位或根治性肾切除术，术后无需放化疗，预后较好，很少发生复发和转移。其经典组织病理形态为肿瘤细胞出现大小细胞双相结构，大细胞呈透明或嗜酸性，构成实性、腺泡状、管囊状及乳头状结构，腺泡状及管囊状中央为深染的小细胞，小细胞可形成特征性“假菊形团”结构，其内可见嗜伊红的基底膜样物质及沙砾体[7]。文献报道，部分TFEB基因易位相关性肾细胞癌组织形态错综复杂，小细胞常缺乏或无，大细胞局灶区域可表现为管囊状肾细胞癌样、血管周上皮样细胞分化的肿瘤（perivascular epithelioid cell differentiated tumor，PEComa）及嫌色性肾细胞癌样形态，与TFE3基因融合相关性肾细胞癌、血管平滑肌脂肪瘤及嫌色性肾细胞癌在组织形态学上有诸多重叠[8]。免疫组织化学染色可特征性表达TFEB（核弥漫阳性），局灶表达HMB45、Melan-A及P504S等，CD10可呈局灶弱阳性表达，CK7、PAX8、RCC、CA9常为阴性[9]。分子遗传学改变为位于11q12的MALAT1基因和6p21的TFEB基因相互融合，形成MALAT1-TFEB融合基因，导致TFEB蛋白过表达。研究发现了3种新的TFEB融合基因，即COL21A1-TFEB、TFEBCADM2及TFEB-KHDRBS2，这3种新型融合基因可能是乘客基因，不仅存在TFEB基因重排，还包含TFEB所在的6号染色体短臂的扩增[10]。

图1 TFEB 基因易位相关性肾细胞癌的镜下病理组织形态、免疫组织化学染色及荧光原位杂交图

TFEB基因易位相关性肾细胞癌需要与TFE3基因融合相关性肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、乳头状透明细胞癌、嫌色性肾细胞癌、PEComa鉴别。TFEB基因易位检测是诊断TFEB基因易位相关性肾细胞癌的金标准。

TFEB基因易位相关性肾细胞癌以儿童及青少年好发，常为惰性，现有文献报道也可发生于中老年人，常为侵袭性，预后不佳。典型形态学为大小细胞双相结构，特征性的小圆细胞构成的菊形团及周围嗜酸基底膜样物质。Agani等[7]及Williamson等[11]各报道1例TFEB基因易位相关性肾细胞癌，除具有上述典型形态之外，2例均伴有广泛硬化及骨化。鉴于此，部分病理学家认为广泛硬化可能是TFEB基因易位肾细胞癌复发及预后不良的组织学表现，应予以高度重视。

TFEB基因易位相关性肾细胞癌较为罕见，TFEB促使肾细胞癌发生的机制尚不清楚。Calcagnì等[12]认为TFEB参与激活WNT通路，表明这个通路在TFEB诱发肾细胞癌中具有至关重要的作用，其机制尚需进一步探索。但由此可以推测，针对WNT信号通路进行靶向治疗有望成为TFEB基因易位相关性肾细胞癌的有效干预策略。