维生素D辅助重组人生长激素治疗儿童生长激素缺乏症对儿童生长及骨代谢的影响

林秀雯 彭树勋 刘玲

【摘要】目的 分析维生素D辅助重组人生长激素（rhGH）治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）对儿童生长及骨代谢的影响。方法 选择80例GHD患儿分为观察组和对照组，每组各40例，对照组患儿接受饮食指导及rhGH等常規治疗，观察组在对照组的基础上服用维生素D钙咀嚼片。比较2组患儿在治疗前和治疗6个月后（治疗后）的体格相关指标[身高标准差分值（HtSDS）、每年增长幅度、体质量、骨龄]、生长因子[胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）]、骨代谢指标[骨钙素、Ⅰ型胶元羧基末端肽（ICTP）、骨碱性磷酸酶（BAP）]、甲状腺功能[T3、甲状腺素（T4）、TSH]、肾上腺皮质功能[促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇]以及Achenbach儿童行为量表（CBCL）评分。结果 治疗后2组患儿的体格相关指标、生长因子、骨代谢指标均比治疗前改善，皮质醇、ACTH、CBCL评分均比治疗前降低，T3、T4、TSH均比治疗前升高（P均< 0.05）。与对照组治疗后比较，观察组治疗后的HtSDS、每年增长幅度、IGF-1、IGFBP-3、骨钙素、ICTP、BAP较高，CBCL评分较低（P均< 0.05）。治疗后2组患儿的甲状腺和肾上腺皮质功能指标比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。用药期间2组患儿的甲状腺功能异常、膝部疼痛发生率比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）;观察组注射处水肿、男性乳房发育发生率均低于对照组（P均< 0.05）。结论 维生素D辅助重组人生长激素治疗儿童GHD效果较好，且安全性高。

【关键词】维生素D;重组人生长激素;儿童生长激素缺乏症

【Abstract】Objective To evaluate the effect of vitamin D combined with recombinant human growth hormone （rhGH） on growth factors and bone metabolism in children with growth hormone deficiency （GHD）.  Methods Eighty children with GHD were divided into the observation （n = 40） and control groups （n = 40）. Routine treatments including dietary guidance and rhGH therapy were given in the control group. In the observation group， vitamin D was supplemented on the basis of routine treatments. Before and 6 months after treatment， physical parameters such as height standard deviation score （HtSDS）， growth velocity （GV）， body mass and bone age， growth factors such as insulin-like growth factor-1 （IGF-1）， insulin-like growth factor binding protein-3 （IGFBP-3）， bone metabolism parameters such as osteocalcin， carboxy-terminal telopeptide of type I collagen （ICTP） and bone alkaline phosphate （BAP）， thyroid function such as T3， thyroxine （T4） and TSH， adreno-cortico-tropic-hormone （ACTH， cortisol） and Achenbach Child Behavior Checklist （CBCL） score were statistically compared between two groups. Results After corresponding treatments， physical parameters， growth factors and bone metabolism parameters were significantly improved， the cortisol， ACTH and CBCL score were remarkably decreased， whereas the T3， T4 and TSH levels were considerably elevated in two groups （all P < 0.05）. Following treatments， HtSDS， GV， IGF-1， IGFBP-3， osteocalcin， ICTP and BAP in the observation group were significantly higher than those in the control group （all P < 0.05）. The throid and ACTH parameters did not significantly differ between two groups after corresponding treatments （all P > 0.05）. The incidence of thyroid dysfucntion and knee pain did not significantly differ between two groups throughout the drug administration （both P > 0.05）. In the observation group， the incidence of edema at the injection site and breast development in male was significantly lower than that in the control group （both P < 0.05）. Conclusion Vitamin D combined with rhGH is an efficacious and safe treatment of GHD in children.

【Key words】Vitamin D;Recombinant human growth hormone;Childhood growth hormone deficiency 

近年来社会经济水平不断发展，人们生活质量也随之升高，越来越多的家长开始关注孩子的生长发育，这也使得儿童内分泌门诊患儿显著增多[1-2]。有资料显示，全世界约有6% ～ 10%的矮小患儿患有生长激素缺乏症（GHD），GHD不仅造成儿童躯体发育不良，还会严重影响儿童精神心理健康[3-4]。GHD受生长激素影响较大，生长激素分子结构及受体异常均易导致GHD。重组人生长激素（rhGH）通过基因技术重组人体生长激素调节内分泌系统，从而达到调节代谢、促进生长的目的[5-6]。近年研究显示，维生素D对骨细胞增殖及骨基质形成都有重要作用，有助促进患儿躯体发育[7-8]。由此推测，维生素D可能对rhGH治疗GHD有一定帮助，但目前笔者尚未见相关报道。为此，本研究以维生素D辅助rhGH治疗GHD患儿，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

选择2016年1月至2018年1月我院收治的80例GHD患儿作为研究对象。纳入标准：①符合GHD诊断标准，身高比正常儿童低3个百分数以下或比正常身高参考值低2个标准差以上，生长激素激发试验峰值 < 10 ng/ml;②身高增长<每年5 cm;③初诊年龄3 ～ 12岁;④智力发育正常[9]。排除标准：①患有遗传代谢性疾病、染色体疾病或肝、肾、甲状腺功能及血常规异常;②骨龄落后实际年龄 < 1.5岁;③近3个月内补充过外源性维生素D;④患有精神疾病或因其他原因对治疗缺乏依从性。采用抽签方式将80例患儿分为观察组和对照组，每组各40例，2组患儿的性别、年龄、BMI和骨龄（根据骨发育的X线征象测定）及生长激素激发试验峰值比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会批准，入组前均对患儿及其家长详细讲解研究方案，征得其同意并签署知情同意书。

二、方 法

1.治疗方法

对照组患儿予饮食指导，并于每晚睡前30 min予患儿脐周皮下注射rhGH（上海联合赛尔生物工程有限公司）0.1 IU/kg，注射点间相隔约2 cm;观察组在对照组的基础上服用维生素D钙咀嚼片（北京安氏三威生物科技有限公司），2.5 g/d。2组均以6个月为一个疗程。

2.观察内容

在开始治疗时及治疗6个月后评价疗效：①体格相关指标，分别记录患儿的身高标准差分值（HtSDS）、体质量、骨龄及患儿身高增长速度，每年增长幅度（cm）=[2次身高测量值之差（cm）/间隔时间（月）]×12（月）;②生长因子、骨代谢、甲状腺功能及肾上腺皮质功能指标，于清晨采集空腹静脉血5 ml，离心处理后使用ELISA法检测血清中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）、骨碱性磷酸酶（BAP）、T3、甲状腺素（T4）及TSH水平;利用放射免疫分析法检测患儿骨钙素、Ⅰ型胶元羧基末端肽（ICTP）及促肾上腺皮质激素（ACTH），利用化学发光法测定血清皮质醇，使用德国西门子ADVIA? Centaur XPT 全自动化学发光仪及配套原装试剂，检测过程均严格按照仪器及试剂盒说明书进行操作;③儿童心理测量指标，由患儿家长根据患儿近半年表现填写Achenbach儿童行为量表（CBCL），评分越高表示其心理异常及行为障碍越明显[10-11]。用药期间记录2组患儿使用rhGH后不良反应发生情况，如甲状腺功能异常、膝部疼痛、注射处水肿、男性乳房发育等。

三、统计学处理

使用SPSS 22.0处理数据。计量资料以表示，组内治疗前后对比用配对t检验，组间对比用独立样本t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、治療前后观察组和对照组患儿的体格相关指标比较

治疗后2组患儿的体格相关指标均比治疗前改善（P均< 0.05）;观察组治疗后的HtSDS、每年增长幅度均优于对照组治疗后（P均< 0.05），见表2。

二、治疗前后观察组和对照组患儿的生长因子及骨代谢指标比较

治疗后2组患儿的IGF-1、IGFBP-3、骨钙素、ICTP、BAP均比治疗前升高（P均< 0.05）。观察组治疗后的IGF-1、IGFBP-3、骨钙素、ICTP、BAP均高于对照组治疗后（P均< 0.05），见表3。

三、治疗前后观察组和对照组患儿的甲状腺功能及肾上腺皮质功能比较

治疗后2组患儿的T3、T4和TSH均比治疗前升高，ACTH和皮质醇均比治疗前降低（P均< 0.05）。治疗后2组患儿的T3、T4、TSH、ACTH和皮质醇比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），见表4。

四、治疗前后观察组和对照组患儿的CBCL评分比较

观察组、对照组患儿在治疗前的CBCL评分分别为（60.7±7.1）、（59.1±7.2）分，治疗后分别为（48.4±5.2）、（52.1±6.）分。2组患儿在治疗前的CBCL评分比较差异无统计学意义（P > 0.05），2组治疗后的CBCL评分均比治疗前降低（P均< 0.05），观察组在治疗后的CBCL评分低于对照组治疗后（t = 2.923，P = 0.004）。

五、用药期间观察组和对照组患儿的不良反应

用药期间2组患儿的甲状腺功能异常、膝部疼痛发生率比较差异无统计学意义（P均> 0.05）;观察组注射处水肿、男性乳房发育发生率均低于对照组（P均< 0.05），见表5。

讨论

遗传、营养、环境及内分泌等因素都会影响儿童生长发育，而小儿内分泌疾病中较为常见的就是GHD，其主要症状为身材矮小和代谢紊乱等，严重者可影响患儿成年终身高及增加其患心血管疾病的风险，对其心理健康发育造成较大的影响[12]。从1985年FDA批准将rhGH应用于治疗GHD后，rhGH成为GHD的主要治疗药物[13-14]。金飞燕等[15]在维生素D对儿童生长发育中的作用研究中，认为维生素D可通过增强儿童身体对钙、磷等的吸收，改善骨骼发育，增强其生长速度。目前有研究表明缺乏维生素D的儿童GHD发生率更高，维生素D作为一种促进骨骼发育及生长的重要因素，可能对rhGH治疗GHD有一定的帮助[16]。

儿童长高主要通过膜内成骨生长和软骨内成骨生长2种生长方式实现，而维生素D能改善成骨细胞及骺板软骨细胞的增殖及迁移，并影响其骨矿物质含量的累积及骨骼大小，从而促进骨的钙化。本研究显示，观察组治疗后的HtSDS、每年增长幅度均高于治疗前及对照组治疗后，提示维生素D应用于rhGH治疗可能有助患儿体格生长。人体维生素D表达与IGF-1呈正相关，而IGF-1、IGFBP-3则是儿童生长发育过程中较重要的调控因子，可有效促进细胞生长分化[17]。维生素D能提高肠道对钙、磷的吸收，影响骨钙素、ICTP、BAP等的表达，从而实现骨细胞的增殖和软骨基质形成[18]。本研究中，观察组治疗后的IGF-1、IGFBP-3、骨钙素、ICTP、BAP均高于治疗前及对照组治疗后，提示维生素D可能通过影响IGF-1、IGFBP-3、骨钙素、ICTP、BAP水平改善GHD。甲状腺素除能促进生长外，对骨骼成熟、第二性征发育均有较大影响，甲状腺激素过剩可促生长激素分泌，减少则降低生长激素分泌，当人体生长激素缺乏时，成长所必须的甲状腺素减少，而rhGH则在对患儿生长激素代替性分泌的同时增加了T3、T4、TSH表达。ACTH作为维持肾上腺正常形态和功能的重要激素，对本身释放的短负反馈调节有控制作用。本研究中，2组患儿在治疗后T3、T4、TSH、ACTH和皮质醇组间比较差异均无统计学意义，提示维生素D不增加rhGH对甲状腺功能及肾上腺功能的影响。本研究结果表明，患儿在进行rhGH的同时补充维生素D可促进钙磷吸收，保证血液中循环的钙离子比例，且不会对甲状腺功能及肾上腺功能产生负面影响。

维生素D能与肌肉细胞受体结合，促进肌纤维增殖分化，增加肌浆网储钙能力，促进肌肉收缩，从而减少水肿，维生素D还能作用于垂体的性腺轴，抑制儿童性早熟，rhGH会在一定程度上促进雌性激素分泌，使男孩出现乳房发育现象，而维生素D对性早熟的抑制作用可减少这一现象出现[19]。本研究显示，观察组注射处水肿、男性乳房发育发生率均低于对照组，提示维生素D对rhGH治疗引起的部分不良反应有一定调节作用。有研究显示，维生素D能上调神经生长因子，促进幼儿神经系统发育[20]。Stabler等（1994年）研究显示，GHD患儿更容易出现心理障碍。CBCL是对儿童注意缺陷、行为障碍、情绪稳定性等较全面的评估方法，得分越高，其心理抑郁越严重。本研究中，观察组治疗后的CBCL评分低于治疗前及对照组治疗后，这也可能与患儿体格得到明显发展，心理健康水平也随之提高有关。

综上所述，维生素D辅助rhGH对儿童GHD治疗效果较好，且安全性高，值得在临床推广。

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（收稿日期：2019-10-31）

（本文编辑：林燕薇）