维生素D与哮喘、过敏和呼吸道感染相关性的研究进展

刘珍+王晓明

[摘要] 近年来研究发现人体组织内存在维生素D受体且维生素D在体内可发挥多方面活性，这已成为当前研究的热点课题。维生素D缺乏非常普遍，且发病率在持续的增加。目前血清维生素D水平是衡量全球健康状况的理想指标，而对其缺乏如何进行干预尚未形成统一的标准。维生素D似乎与宿主对呼吸道感染的反应密切相关。流行病学研究表明血清低25 -羟维生素D水平与儿童呼吸道感染的高风险相关，并且维生素D缺乏可能导致哮喘病人症状的反复和患病率增加。有研究表明儿童哮喘的发生、胎儿肺功能的发育、免疫功能的成熟与孕期维生素D的摄入量有关联。维生素D不足似乎也参与儿童特应性疾病及食物过敏的发生。维生素D在这些疾病病理过程中起关键作用，且有可能在预防和治疗策略上成为一种新方法、新途径。该文就目前已发表的关于维生素D与哮喘、过敏、呼吸道感染之间关系为主要线索进行综述分析。

[关键词] 维生素D ；哮喘；过敏；呼吸道感染

[中图分类号] R562 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）01（b）-0191-05

[Abstract] In recent years， the research shows that the vitamin D receptor exists in the human tissue， and the vitamin D can give play to multiple activities， which has already been the topic at present， and lack of vitamin D is very common and the morbidity rate is constantly increasing， currently， the serum vitamin D level is an ideal index of measuring the global health condition， but how to intervene in the lack has not formed a united standard， and the vitamin D seems to be closely related to the reaction of host to the respiratory tract infection， and the epidemiology research shows that the serum low 25-hydroxy vitamin D level is related to the high risk of Respiratory Tract in Children， and the lack of vitamin D may lead to the recurrence of asthma of patients and increase of morbidity rate， and the research shows that the occurrence of asthma in children， development of fetal lung function， maturity of immune function are related to the intake of vitamin D during pregnancy， and the lack of vitamin D seems to take part in the occurrence of atopic disease and food allergy in children， and the vitamin D plays a key role in the disease pathologic process， and may be a new way in the preventive and treatment strategies. The paper summarizes and analyzes the issued papers on the correlation between vitamin D and asthma， allergies and respiratory infection.

[Key words] Vitamin D； Asthma； Allergies； Respiratory infection

人體所需维生素D主要是在紫外线照射皮肤时由7-脱氢胆固醇合成的，经两次羟化转化成的1，25-二羟维生素D3[1，25-（OH）2 D3]再发挥生物效应。也有一部分可通过食物获取，比如肝、蛋黄等，其中鱼肝油含量最为丰富。以往对维生素D的认识局限于骨骼畸形、骨质疏松等与骨骼相关的疾病，而近年来研究发现人体组织内存在维生素D受体且维生素D在体内可发挥多方面活性，尤其其在胰腺细胞、淋巴细胞等中被发现[1]，成为当前研究的热点课题，同时对维生素D的认识延伸至癌症、自身免疫性疾病、代谢综合征、心血管疾病、呼吸系统疾病等[2]中。多项研究发现健康成人和儿童普遍存在维生素D不足[3-5]，且发病率在持续的增加，而全球有数百万儿童维生素D水平较低，可能是行为因素 （例如，更多室内活动时间，使用防晒霜对皮肤癌症预防，衣服覆盖）和内在因素（如皮肤黑色素含量，皮肤较低水平的合成和较高水平的破坏）共同影响的结果。维生素D缺乏也有可能是如腹泻疾病，囊性纤维化引起的吸收不良和药物（如抗惊厥药物、利福平、和抗逆转录病毒药物）等原因造成的。该文中着眼于当前有关维生素D的认识和概念，以及其在儿童呼吸道感染、哮喘和过敏的作用而展开综述分析。

1 维生素D血清水平与需求量

25-羟维生素D（25-OHD）测定是衡量维生素D营养状态的最好指标，它是维生素代谢循环中最具有生物活性的形式。维生素D缺乏定义为血清25-OHD浓度< 20 ng/mL（50 nmol/L），维生素D不足则血清浓度21～29 ng/mL（50～70 nmol/L），维生素D充足≥30 ng/mL（70 nmol/L）[6]。这些数据可作为描述骨骼健康的生物学标志，如碱性磷酸酶、骨密度和钙的吸收的变化，以及作为诊断佝偻病的依据[7]。2011年美国医学研究所委员会（IOM）饮食要求的最新报告指出，婴儿补充维生素D至少400 IU/d， 1岁以上的孩子至少需要600 IU/d，1～3岁幼儿最大上限为2 500 IU，4～8岁儿童需求量为3 000 IU，9岁或9岁以上儿童需要4 000 IU/d[8]。而美国儿科营养委员会的母乳喂养指南建议出生不久后所有新生儿、儿童、青少年至少摄入400 IU/d的维生素D[9]。IOM规定血清25（OH）D水平至少为50 nmol/L才满足所有儿童的需要，这与美国儿科内分泌学会规定一致[10]。而对于我国有研究表明血清维生素D水平维持在50～250 nmol/L（20～100 ng/mL）才能达到营养健康状况所需[11]。综上所述，有关维生素D对于全球健康的必要性的认识或维生素D补充推荐剂量方面尚未达成共识，我们在此领域的研究需要多中心大样本且不同年龄层次进一步的探索。

2 维生素D和免疫系统

维生素D对免疫系统有广泛作用，其中具有活性形式的1，25-二羟维生素D3[1，25-（OH）2 D3]在感染免疫性疾病中发挥着重要作用。细菌感染时，巨噬细胞可使25-羟维生素D3转化为1，25-二羟维生素D3，而1，25-二羟维生素D3是抗菌肽和抗-抗菌肽的基因编码表达的直接诱导物。这种肽是宿主防御呼吸道病原的关键物质，也可提高各种屏障以及免疫细胞清除细菌的能力[12-13]。此外，维生素D通过直接活化T细胞以及抗原提呈细胞来调节适应性免疫系统。它可通过调节IL-2、干扰素γ等来抑制Th1分化，而且可扩增IL-4、IL-5以及IL-10进而促进Th2分化。Von Essen等[14]研究表明， 在血液中循环中维生素D通过与VDRs、VDBP这两种血清蛋白，进而调节T细胞抗原受体来激活T细胞。吴怡玲等人[15]也表明维生素D结合蛋白在肺组织中对于Th2主使的有关炎症反应起着免疫调节功能。也有研究[16]表明活化的B细胞可促使VDR的表达，而维生素D通过直接或者间接方式调节B细胞，进而在如系统性红斑狼疮等B细胞介导的紊乱性疾病中发挥应用价值。总之，维生素D是固有和适应性免疫系统功能的调节器，在免疫细胞、细胞因子等转换平衡中扮演关键角色。

3 维生素D和呼吸道感染

长期以来认为，维生素D缺乏通过弱化膈肌、肋间肌等的收缩，导致呼吸道分泌物排除障碍，从而增加感染的发生。研究表明血清25-羟维生素D3缺乏与呼吸道反复感染呈现显著相关，并发现其与呼吸道感染和肺功能降低有关联[17]。Ali等人[18]发现纯母乳喂养和血清中有足量25-羟维生素D3的儿童与严重急性下呼吸道感染（ALRTI）的患病风险显著相关。而Karatekin等人[18]发现低血清维生素D水平（低于10 ng/mL），ALRTI的风险显著增加。维生素D缺乏同时也会增加上呼吸道感染（URTI）和病毒感染的风险[19]。在盛行流感和呼吸道合胞病毒（RSV）诱导的毛细支气管炎的季节中，维生素D缺乏更常见[20]。一项前瞻性队列研究表明，出生时就存在维生素D缺乏的儿童12月龄时发生RSV呼吸道感染的风险增加[21]。总之，许多研究支持维生素D在防御上呼吸道和下呼吸道感染中的作用，补充维生素D有可能在预防和治疗呼吸道感染疾病上成为一种新方法、新途径。但针对临床上如何补充维生素D，其剂量与感染的关系，需要进一步的随机、对照试验进一步探究。

4 维生素D和哮喘

过去的10年中，就哮喘和维生素D之间关联的研究很多。一项关于脐血维生素D检测的研究发现其含量较低与新生儿早期喘息或肺部反复感染发生率呈显著相关，该研究甚至发现可影响至患儿青春期哮喘的发病率[22]。Uysalol等认为低血清维生素D水平与儿童哮喘或者婴幼儿反复的喘息有相关联[23-24]。在Chinellato等人[25]进行的一项儿科研究中，FVC%和血清25-羟基维生素D呈现显著相关性，并且哮喘控制良好的儿童具有较高的血清维生素D水平。Zosky 等人[26]在动物模型中也证明维生素D缺乏可引起的肺功能损伤。有许多假说来解释哮喘和维生素D缺乏之间的病原学关联。如前所述，维生素D缺乏可能削弱肺组织对呼吸道感染的防御能力，使得环境等因素更易触发由呼吸道感染引起的哮喘的急性加重。也有解释低维生素D水平与气道反应性增加和嗜酸性粒细胞计数以及IgE水平升高相关，而较高的维生素D水平可降低因哮喘急性加重而住院的可能性[27]。也有认为维生素D缺乏增强哮喘或者婴幼儿喘息的发病率可能与抗菌肽相关[28]，25-羟维生素D的缺乏是抗菌肽LL-37表达下降的直接原因，其具体机制还需要进一步探究。虽然大多数研究支持维生素D的保护作用，但也有一些报告表明维生素D补充可能成为哮喘和其他特应性疾病的危险因素[29]。例如，在芬兰的出生队列研究中，第1年（约200 IU/d）定期给予维生素D补充的受试者在31岁时表现出了轻微哮喘、特应性和过敏性鼻炎的风险[30]。此外，一项系统性分析研究显示，5个月大的婴儿每天维生素D摄入量> 400 IU与6岁时患过敏性鼻炎的风险显著相关[31]。此外，维生素D在治疗哮喘上也可能有一定的效果。Searing等人[32]的一项研究证明低维生素D水平与较高频率吸入或口服糖皮质激素相关。有解释认为是维生素D影响糖皮质激素发挥效应的途径，必须使用更高剂量的糖皮质激素才能达到治疗效果。还有一些证据表明，在糖皮质激素抵抗性患者中维生素D补充能够通过诱导调节性T细胞产生IL-10（有效的抗炎细胞因子）从而增强它们对地塞米松的反应[33]。维生素D补充可增强皮质类固醇的抗炎功能的假说是令人振奋的，因为目前糖皮质激素抵抗性或不敏感性是一些哮喘患者治疗的重要障碍。总而言之，虽然所涉及的致病机制尚未完全了解，潜在的混杂因素也尚未考虑周全，但大量数据的支持，仍表明维生素D缺乏和哮喘之间存在明显的独立关联。

5 维生素D与其他过敏性疾病

近几年研究发现血清中维生素D水平与增多的食物过敏和皮肤疾病的发生有某种关系[34-35]。一项2005—2006年的美国国家健康与营养调查报告表明，在兒童与青少年人群中，维生素D缺乏（<15 ng/mL）与对食物和环境中的过敏原高水平IgE呈现相关性[36]。维生素D也与一些皮肤疾病（如银屑病，湿疹等）的发生发展相关，已经发现皮肤基底增生的角化细胞中存在维生素D受体。有研究显示儿童哮喘、胎儿呼吸道与免疫系统的发展，和孕产妇在孕期营养物质（维生素E，Se和多不饱和脂肪酸）的摄入存在显著关联[37]。Thorp等[38]研究表明有慢性荨麻疹的成年患者相对于正常对照组维生素D水平更低，这也证实了维生素D可能是一个重要免疫调节因子的推测。一项丹麦哥本哈根的出生队列显示脐血维生素D缺乏，0～7岁的儿童湿疹患病率为42.4%[39]；而在澳大利亚的队列研究中发现出生时维生素D的缺乏导致6月龄时湿疹患病率53.2%，12月龄时37.8%，30月龄时34.9%[40]，这些均提示脐血维生素D缺乏与婴幼儿甚至学龄期前儿童湿疹相关。总而言之，孕期维生素D缺乏是儿童食物过敏和皮肤疾病的危险因素。Hata等[41]发表了一篇关于过敏性皮炎患者维生素D补充治疗的研究，他们在对患者给予维生素D补充治疗（4 000 IU/d连续21 d）前与治疗后，检测Cathelicidin（组织蛋白酶抑制素）在正常和过敏患者皮损组织的表达水平，发现口服的维生素D补充制剂能纠正过敏患者固有免疫系统中cathelicidin缺乏。美国医学研究院推荐孕期母亲摄入维生素D 600 IU/d可能预防婴幼儿湿疹的发生[42]，而中华医学会儿科分会则建议孕妇孕晚期时补充400 IU/d[41]。这些研究中关于维生素D摄入量的数据多数是来源于食物频率问卷或食物补充物的报告。虽然这些方法能够代表在一段时间内维生素D的摄入量，但是不如血清测量水平客观。未来需要建立纵向的干预性研究来确定孕期产妇营养摄入的变化是否可以作为一种低成本的健康的公共卫生措施，以减少儿童哮喘和其他过敏性疾病的患病率。

6 结语

近年来，关于维生素D作用的研究是热点话题，其在不同的疾病（自身免疫、心血管、过敏性疾病等）中有着不同的角色。佝偻病不再被认为是一种常见疾病，但维生素D缺乏似乎很普遍，并且在没有营养性佝偻病迹象的情况下也可能发生。而对于定义维生素D水平缺乏和不足是有所不同的，但目前仍未达成共识，这也是本文论述中存在的局限性。尽管这种差异很小，但定义的不同仍然可能造成显著的偏倚。能清楚的定义维生素D最适宜血清水平和界定维生素D缺乏或不足，不仅对骨代谢还是全球健康问题都很重要。而对于进行维生素D干预所需的剂量问题也是至关重要的。目前推荐的利于肌肉和骨骼功能的维生素D水平被认为是所需的最低剂量，但对于全球健康（免疫系统功能，异质性疾病预防和呼吸道感染防御）所需的最适宜维生素D水平仍不清楚。根据近期研究证实维生素D在体内外影响着哮喘和过敏性疾病的发生发展，似乎其可能会成为我们理解和治疗这些越来越普遍疾病的一个新的转折点。而维生素D是否在预防和治疗儿童哮喘、过敏性疾病，呼吸道感染等方面起着至关重要的作用仍需要进一步的临床研究。

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