肾癌与维生素D相关性研究进展

林光正　于哲　谭万龙

[摘要]近年来，维生素D相关的研究迅速开展，维生素D在血钙调节、维持骨骼稳态方面起着重要的作用，较多研究发现维生素D对多种肿瘤都有抑制作用，近年流行病学研究也发现充足的维生素D可能抑制肾癌的发生及发展，目前主要机制可能是通过抑制肿瘤增殖、分化、抗肿瘤血管生成、促进凋亡、免疫调节等途径抑制肾细胞癌，这也为预防和治疗肾癌的新方法。本文就肾癌与维生素D、维生素D结合蛋白以及维生素D受体的研究进展予以综述。

[关键词]肾癌；维生素D；维生素D结合蛋白；维生素D受体

[中图分类号]R737.11 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2016）02-34-04

肾细胞癌（kidney cancer）是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，在全球恶性肿瘤病死率中居第13位，全世界每年新增约33.8万肾癌患者，且近年来肾癌发病率仍以平均每年1.6%的速度持续增长，因此危险因素的研究对肾癌的预防甚至治疗具有重要意义。目前的流行病学证据认为肾癌的发病与遗传、吸烟、肥胖、高血压等有关，而在最近的研究中，维生素D（vitamin D，VD）与肾癌的关系也受到了广泛的关注。VD是一种脂溶性类固醇衍生物，主要参与血钙调节，维持骨骼稳态。近年来，国内外多项研究逐渐认识到VD同样能调节细胞增殖、分化，具有免疫功能调节甚至抑制肿瘤的作用。尽管流行病学调查并未证实VD和肾癌之间的关系，但国内外多项基础和临床研究已证实了VD对肾癌有抑制作用。本文就近年来肾癌与VD相关的研究作一综述。

1.维生素D的概述

维生素D是人体维持生命所必需的营养素，主要有麦角钙化醇（VD2）和胆钙化醇（VD3）两种形式，其中以VD0为主。VD主要来源于饮食补充和皮肤合成，饮食包括包括乳制品、鱼肝油及蛋类等，约90%来源于皮肤合成。皮肤在紫外线照射下将7-脱氢胆固醇转变合成VD2，当VD2进入血液后，大部分与VD结合蛋白（Vitamin D bindingprotein，VDBP）结合进行运输，首先在肝脏中的微粒体内被25-羟化酶羟化为25-羟维生素D2[25（OH）D2，也称骨化二醇，是VD，在血液循环中的主要代谢物，一般用其来评估体内VD2状况]，接着被运输到肾脏后，在近端小管上皮细胞中被la-羟化酶（1a-OHase或CYP2781）被羟化为1，25-羟维生素D2[1，25-（OH）2D2，也成骨化三醇，VD最具活性的代谢物，需与VD受体（Vitamin D receptor）相结合发挥生物效应]，最后通过血液循环输送到各靶器官从而发挥生物学作用。目前国际上以血清25（OH）D浓度来衡量人体VD营养状况，25（OH）D低于30nmol/L视为VD不足，低于20nmol/L视为VD缺乏。加州大学的研究指出全球可能有一半以上的人口VD缺乏。我国的中老年人群中VD缺乏与不足人群分别占69.2%和24.4%，可见我国VD缺乏也较为普遍。

2.肾癌与维生素D关系的研究

流行病学研究方面，Gallicchio教授的团队在以美国为主的八个地区开展了多中心的前瞻性研究，根据调查问卷采集到的信息进行评估后发现VD与肾癌的发病并没有显著相关性，美国的另一个研究也持有同样的观点。然而在近几年的研究中，也出现不用的观点，欧洲的一个前瞻性队列研究，对9791个研究对象进行了长达28年的随访，结果发现血清VD水平与肾癌的发生风险呈负相关。同样，由40万丹麦人参与的健康研究，在8年的追踪随访中，共有560例确诊为肾癌，研究结果显示，高水平VD可以降低肾癌约19%的发病风险，但与肾癌的死亡率可能成正相关。现有的大多数VD相关的流行病学研究采用的是包括病例一对照研究和队列研究在内的观察性研究方法，相关的随机干预实验报道较少，更多的相关研究亟待开展。

在实验研究方面，Nagakura等在1986年开展了关于肾癌和VD关系的体外实验，研究将VD加入人肾癌细胞株KU-2中，发现VD明显抑制了肾癌细胞的增殖和集落形成。Fujioka等研究发现在接种肾癌的BALB/c小鼠体内，VD明显抑制肿瘤生长并延长了小鼠的生命。研究还发现，在有转移病灶的小鼠模型中，肺和肝转移病灶在VD的作用下有了明显减小，该研究为治疗肾癌，尤其是有转移性肾癌提供了另一种可能。Dormoy的团队进行进一步深入研究，发现在异体移植肾癌的小鼠体内，VD最终可以将患病小鼠治愈，可能的机制是通过抑制SHH-Gli信号通路的激活。VD衍生物也受到了较多关注，通过在体内、体外模型中验证，研究发现VD衍生物也可以预防肾癌，甚至比VD更有效地减小了肾癌的大小。

3.肾癌与维生素D结合蛋白

多项研究表明VDBP也可能是一些癌症的病因，如膀胱癌、前列腺癌以及胰腺癌，而在与肾癌方面的研究仍然较少。芬兰一项长达20年的前瞻性队列研究，共纳入了30万个吸烟男性，通过研究发现在男性中高浓度的VDBP显著地降低了肾癌的发病风险，然而该研究仅研究了男性人群，需要更大的人群及不同国家的研究对这一结果进行进一步的炎症。在机制研究上尚未有相关报道，可能机制是VDBP作为血液循环内VD的转运蛋白，可以通过调节VD的浓度进一步影响疾病的发展。也有观点认为VDBP可能直接作用于疾病，而与VD生物学功能无关，Speeckaert教授曾发现B/T细胞糖苷酶可以将VDBP去糖基成DVBP-巨噬细胞活化因子，通过增强促凋亡活性进而诱导癌细胞的凋亡，这也为与肾癌的作用机制研究提供了可能的方向。目前在肾癌与VD直接作用机制上的研究仍是空白，可能及明确的机制仍需积极的探索及挖掘。

4.肾癌与维生素D受体

维生素D受体是属于类固醇激素/甲状腺激素受体超级族的成员，VDR基因定位于12号染色体，长约75kb，目前发现VDR基因多态性与多个酶切位点相关，最常见的是：BsmI、Apal、TagI和FokI4个类型。初步研究认为VDR基因的变异可显著增高肾癌的发病风险，不同多态性位点的分析也是最新的研究方向，Obara等在日本人中进行研究，包括135例病例与150例对照，发现ApaI位点AA基因型患肾癌的危险性增加并且预后更差。日本另一项关于多态性的研究中，Ikuyama[231检测了102例病例和104例对照的TaqI位点，研究结果显示TT基因型的肾癌患者进展较为迅速，可能提示该基因型与疾病的进展有密切关系。北印度的病例对照研究进一步发现，BsmI位点的bb型和FokI位点的ff型可能会增加肾癌的发病可能，此外还发现FokI位点的FF型与Ff以及ff型相比，有更低的组织学分级及病理分期。中国的研究者就这一问题作meta分析后发现，在亚洲人中ApaI AA、BsmI BB、FokI FF以及FokI f等位基因型与肾癌的发病风险呈正相关，然而在高加索人中并没有发现明显的相关性。

VDR的基因多态性与肿瘤作用机制仍不明确，目前普遍认为VD及其类似物是通过VDR介导把肿瘤细胞的生长周期固定在G0/G1期，阻止其进入s期，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

5.小结

流行病学数据显示，很多国家和地区普遍存在VD不足的现象，且较多研究发现与多种肿瘤的发生与发展显著相关。而在与肾癌的研究中，尽管VD的相关研究将肾癌的预防和治疗推入了一个崭新的领域，仍需要开展更多的前瞻性干预实验为VD在肾癌的预防和治疗上提供更多的直接证据。目前，体内外的研究证实，VD具有机制肿瘤增殖、促进凋亡、抑制分化、抑制肿瘤血管侵犯等作用，也有其他实验认为VD通过对免疫系统的调节间接对肿瘤的发生发展产生影响。尽管如此，VD对肿瘤预防和治疗的关键机制仍尚未可知。为了更好地应用vD于肾癌的预防与治疗，肾癌发生发展过程中vD结合蛋白以及vD受体介导的信号通路也是未来研究的热点与重点。虽然vD制剂的应用给Rcc的治疗与预防翻开了新的篇章，但在实际应用中如仍无法避免不良反应，仍亟待开发临床实用的VD制剂，充分发挥抗肿瘤作用。综上所述，VD在肾癌的预防和治疗上具有较好的研究与应用前景，进一步深入了解与分析两者之间的相关机制并进行广泛的临床干预实验对于未来肾癌的预防和治疗具有重要意义。