帕金森病合并日间嗜睡患者临床特征及相关因素分析☆

李伟 肖卫民 符小丽 卢志豪 钟伙花 陈仰昆○☆

帕金森病（Parkinson disease，PD）的临床表现被认为是异质性的，呈现广泛的非运动症状。睡眠障碍是最常见的非运动症状之一，近90%的帕金森病患者存在睡眠障碍[1-3]。日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness,EDS）是帕金森病患者中常见的睡眠障碍之一。EDS最主要的临床特点是，在日间清醒时出现快速睡眠的倾向和难以保持警觉状态[4-5]，对生活质量有负面影响[6]，也会导致认知障碍，包括注意力、记忆力和判断力的缺陷等[7]。帕金森病患者中EDS的发生率为11%～50%[8-11]，病因是复杂和多因素的，除了疾病相关的病理变化，目前国内外研究EDS相关的因素包括男性、夜间睡眠质量差、认知障碍、自主神经功能障碍，以及合并幻觉、抑郁、焦虑、晚期疾病、非震颤占优势的运动表型、多巴胺激动剂的剂量和抗高血压药物等因素有关[8，12-15]。目前国内有关PD患者EDS的相关因素的研究仍较缺乏。如国内龚艳等[16]研究报告抑郁症状及日常生活能力评分是PD患者发生EDS的主要影响因素；娄凡等[17]研究报告早期 PD患者出现EDS主要与多巴胺受体激动剂的使用、夜间睡眠总质量、异态睡眠等相关。但这些研究样本量较小，对PD合并症及并发症的影响及多种药物的影响评估不够全面，对危险因素研究的结果亦不一致。本研究采用一系列较全面和综合的临床评定，对东莞地区帕金森病患者的EDS患病率、临床特征和相关性进行探讨，以早期识别EDS并对其进行干预，有助于提高PD患者的生活质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为一项前瞻性观察性研究的回顾性分析。本研究纳入2015年1月1日至2018年7月31日在东莞市人民医院神经内科帕金森专病门诊就诊及住院的PD患者共100例，入组方式为方便抽样法。纳入标准：① 年龄18～8 5岁；②PD的诊断符合英国帕金森病协会（United Kingdom Parkinson Disease Society,UKPDS)诊断标准[18]；③ 临床资料及评定结果完整。排除标准：①脑血管病、脑炎、外伤、药物所致的帕金森综合征及帕金森叠加综合征；② 正在服用镇静催眠类等影响睡眠的药物的患者；③ 恶性肿瘤、癫痫、药物或酒精依赖，以及严重心、肝、肺疾病影响睡眠者或从事倒班工作者；④ 不能配合量表评估及检查者。本研究已获得医院伦理委员会批准，所有患者或家属签署知情同意书。

1.2 临床资料与量表评定

1.2.1 临床资料 收集PD患者的年龄、性别、既往史、家族史、用药情况、病程及运动并发症等信息。

1.2.2 功能评估 由有经验的经过专业化培训的神经内科专科医生分别对纳入的患者进行功能评估。其中PD的专病评定采用统一帕金森病综合评分量表（UPDRS)评分。其中UPDRS II是评定日常生活活动，UPDRS III评定运动功能，Schwab和英格兰日常生活活动量表（UPDRS VI）评定日常生活活动受损的严重程度。PD的分级采用Hoehn-Yahr(H-Y)分级。总体认知功能的评定采用中文版MMSE量表。使用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、 汉密尔顿抑郁量表睡眠亚评分量表 （Hamilton Depression Scale-sleeping）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）评价患者的抑郁程度、睡眠障碍及焦虑症状的严重程度。

1.2.3 EDS的定义 EDS定义为Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）评分≥10 分[19]。 将100例PD患者分为日间嗜睡组 (EDS组)(Epworth嗜睡量表评分≥10分)及无日间嗜睡组 (无EDS组)（Epworth嗜睡量表评分＜10分）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0进行统计学处理。正态分布计数资料采用独立样本t检验；非正态分布计数资料采用Mann-Whitney检验；计量资料采用卡方检验或Fisher精确检验。研究ESS与各种评估量表的相关性，先进行散点图判断可能的相关性，同时使用单样本Kolmogorov-Smirnov检验判断各变量是否符合正态分布。采用Pearson相关（两个变量均为正态分布计数资料）及Spearman相关（任意一个变量为非正态分布计数资料）进行相关分析。采用多因素logistic回归来分析PD患者出现EDS的影响因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者的临床变量的比较（见表1） 符合入选标准的100例PD患者中，其中EDS组有36例（36%），无 EDS组 64例（64%），两组的性别、年龄、病程、起病年龄、开-关现象、异动症、运动波动、 高血压病、H-Y 分期 、UPDRSIII、UPDRSVI、HAMA、HAMD、HAMD睡眠亚分以及抗帕金森病药物治疗方面，差异均无统计学意义 （P＞0.05）。EDS组的MMSE评分及日常生活能力较无EDS组低，抗抑郁药使用率及左旋多巴剂量较无EDS组高（P 值均＜0.05）。

2.2 PD患者的Epworth嗜睡量表评分与各量表评分的相关性（见表2） Epworth嗜睡量表评分与MMSE、Schwab和英格兰日常生活活动量表（UPDRSVI）得分呈负相关， 与 UPDRS II、UPDRSIII及H-Y得分呈正相关。

2.3 PD患者合并EDS的影响因素的logistic回归分析（见表3） 选择纳入多因素logistic回归的变量包括性别、MMSE、使用抗抑郁药、H-Y分期、UPDRS-II及左旋多巴剂量（UPDRS-VI是结局变量，不纳入）。logistic回归结果显示，仅男性(OR=4.380，95%CI:1.486～12.906,P=0.007) 及 MMSE评分(OR=0.847，95%CI:0.759～0.945,P=0.003)是EDS的显著相关因素。

表1 PD患者合并EDS与无EDS组的临床特征的比较

表2 PD患者的Epworth嗜睡量表评分与各量表评分的相关性分析

3 讨论

在本研究中，我们发现在新诊断为PD患者中，有36例（36%）PD患者发生EDS。合并有EDS的PD患者，日常生活能力下降明显，抗抑郁药物使用率较高以及使用左旋多巴的剂量较大，其中男性以及认知功能下降是PD患者发生EDS的独立危险因素。

表3 PD患者日间嗜睡的相关影响因素的logistic回归分析

迄今为止，国内关于PD与EDS的研究仍较少，在入组方法学上亦各有差异。如龚艳等[16]研究中，排除了正在使用多巴胺受体激动剂的PD患者。鉴于多巴胺受体激动剂在PD患者的治疗中已经较为广泛，且其引起的嗜睡也跟剂量相关，若将此类PD患者排除，样本的代表性不足。此外，该研究也未分析PD合并运动并发症的影响。何荆贵等的研究并未分析认知功能与EDS的相关性[20]。本研究所采用的临床评定，更为全面地分析了各种因素对EDS的影响，包括各种抗PD药物的使用、PD运动并发症及认知功能的评估，样本代表性也更全面。

EDS是危害帕金森病患者健康的主要因素之一，影响着近50%的帕金森病患者。有研究报导，PD患者的EDS患病率高于普通人群，34%～54%的PD患者存在EDS，而对照组为 16%～19%[21-22]。本研究采用Epworth嗜睡量表评价PD患者的EDS，发现有36%的帕金森病患者存在有EDS。与无EDS的患者相比，有EDS的患者中男性患者的比例更高，与之前的研究一致[8，12,15,23]。但在普遍人群中，男性与EDS发生是否相关尚未得到证实。这些差异可能表明男性帕金森病患者的易感性存在差异。

认知障碍在帕金森病患者中非常普遍，也是导致EDS发生的一个重要影响因素[24]。GOLDMAN等{25]等研究报告表明，在认知功能正常、轻度认知障碍、痴呆患者中，ESS评分存在显著差异。ESS评分与认知障碍有关，包括注意/工作记忆、执行功能、记忆和视觉空间功能的认知领域。我们的研究发现伴有EDS的帕金森病患者具有更低的MMSE评分，提示存在更严重的认知障碍，而且二者在严重程度上存在相关性，与其他帕金森病患者研究的数据一致。帕金森病患者中EDS的发生，提示脑干、下丘脑、基底前脑区和丘脑的神经元丢失和Lewy体聚集，以及胆碱能、单胺能、多巴胺能和组胺能系统的改变。值得注意的是，调节睡眠-觉醒周期的神经解剖区域和神经递质系统可能与注意力、执行功能、学习和记忆有关[26-27]。

帕金森病患者常合并出现抑郁，GOODARZI等[28]meta分析研究指出，帕金森病合并抑郁患病率为22.9%左右。我们的研究表明，有EDS的患者比没有EDS的患者，在抑郁程度上并没有显著差异，但在抗抑郁药物使用上可能存在差异，这可能与某些抗抑郁药物本身可导致睡眠结构紊乱有关，如舍曲林及帕罗西汀常见的药物副作用有失眠，可能与延长5-羟色胺的作用时间有关。目前对于抗帕金森病药物对EDS的影响是有争议的。左旋多巴和多巴胺激动剂能显著改善患者的运动症状，但也可能增加其他临床表现的发生率，如EDS和运动障碍[9，29]。多巴胺对清醒有双相作用[30]。此外，许多研究表明，经典的和新型的多巴胺能激动剂药物通过多巴胺能机制发挥作用，这可能与它们对运动活动的影响无关[31]。一项先前的研究显示，多巴胺能药物治疗后，ESS评分显著升高，提示左旋多巴与EDS的发生相关[32]。然而，本研究表明，EDS组和无EDS组的相比，是否使用多巴胺能药物没有统计学差异，但发现有EDS组的左旋多巴的剂量有升高的趋势。这一结果与另一项研究一致，该研究表明多巴胺能药物与EDS之间没有显著相关[33]，BLIWISE等[34]研究表明左旋多巴水平的升高与警觉性的提高呈正相关，而多巴胺激动剂剂量的增加与日间警觉性的降低呈正相关。这可能是因为在我们的帕金森病患者人群中，主要使用左旋多巴治疗，激动剂的剂量相对较低，所以左旋多巴并没有显著差异。因此多巴胺能药物对EDS的影响有待进一步研究。

EDS对患者的日常生活能力有负面影响，增加了照顾者的负担[35]。我们的数据也证实了先前研究的结果，即有EDS的帕金森病患者日常生活能力下降比没有EDS的患者更常见。

综上所述，伴EDS的帕金森病患者，男性更多见，并有更严重的认知障碍和日常生活能力的下降。此外，抗抑郁药物的使用也可能增加帕金森病患者EDS的发生的风险。在临床实践中，医生在评估帕金森病患者出现EDS的因素时，需同时考虑到性别、认知障碍以及抗抑郁药物使用等其他因素，才能提高对帕金森病患者EDS的整体认识及综合治疗效果，提高PD患者生活质量和提高患者的日常生活能力。