成年男性行走不稳、记忆力下降及视物障碍半年——X连锁肾上腺脑白质营养不良☆

尤桦菁 李洵桦○☆

1 临床资料

患者男性，44岁，主因“行走不稳、记忆力下降并视物障碍半年”于2017年10月19日入住我院。患者于2017年4月开始无明显诱因出现行走不稳及双下肢乏力，表现为行走时易摔倒，活动后易疲劳，休息后稍好转。开车时曾撞到其他车 （具体情况不详），但自诉撞车前未见到该车辆。几乎在同一时间，出现记忆力下降，主要表现为忘记回家的路及东西放在何处，且性格较前暴躁，易发怒及骂人。2017年7月起走路时易撞到旁边的行人，但未诉视物不清、视物变形等症状，患者及家属未予重视。2017年8月再次出现性格改变，表现为情绪低落及沉默寡言。2017年9月出现眼神呆滞及反应迟钝，呼之不予应答，计算能力明显下降，但跟家属有眼神交流。入我院前10余天患者自述几乎每天都出现“头脑空白感”，具体持续时间及频率不详。2017年10月7日至外院就诊，查头颅MR提示双侧大脑半球及脑干多发对称性片状异常信号（图1），考虑炎性脱髓鞘病变可能性大，予以对症治疗后无明显好转。后为求进一步诊治到我科就诊，就诊时行走需他人搀扶。在我科住院期间，经常出现上完洗手间后忘记回病床的路。

既往史：自20余岁以来，患者的头发较前明显稀疏。妻子诉其2017年4月起性生活明显减少，伴勃起功能障碍。父母非近亲结婚，家族中无类似病史。

神经系统检查：神志清，表情呆滞，远、近记忆力及计算力明显减退，时间及地点定向力差，视野检查提示左颞侧偏盲，余脑神经检查未见异常。痉挛步态，四肢肌肉无萎缩，四肢肌张力增高，双下肢近端肌力4级，远端肌力5-级。双侧快速轮替及跟膝胫试验完成欠佳，Romberg′s征睁眼及闭眼时均阳性。全身未见不自主运动。感觉系统查体未见异常。四肢腱反射 （+++）， 双侧 Hoffmann′s 征、Rossolimo′s 征、 踝阵挛及Babinski′s征均阳性，脑膜刺激征（-）。MMSE 评分为 25 分（高中学历），Hamilton抑郁量表评分为4分，Hamilton焦虑量表评分为6分。

辅助检查：我院住院期间查听觉诱发电位提示双侧听神经至脑干通路传导阻滞。视觉诱发电位、脑电图、8:00 AM及4:00 PM血皮质醇、24 h尿皮质醇、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、甲状腺素正常，脑脊液常规、生化、微生物、寡克隆带正常，抗核抗体（ANA）、抗ds-DNA抗体及抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）等检查均正常。入院后予以500 mg甲强龙静滴冲击治疗3 d后逐渐减量，但疗效不明显。1个月后，Sanger测序及多重连接相关探针扩增技术的遗传性脑白质营养不良基因检测结果回报，发现ABCD1基因c.686T＞C(p.Leu229Pro)的变异（图2）。该变异位点曾在一个AMN病例中报告一次[1]，并收录于Uniprot数据库(http://www.uniprot.org/uniprot/,P33897,VAR_009367)中。该变异为错义变异，生物信息学软件Polyphen-2预测其可能致病且SIFT预测其影响蛋白功能。然而，患者的直系亲属未进行相同位点检测，无法进行家系共分离分析。根据美国医学遗传学与与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南，该变异满足PM2及PP2-5，被归类为“临床意义未明”。为进一步证实该变异的致病性，查血清极长链脂肪酸(very long-chain fatty acids,VLCFA)，结果提示二十二烷酸（C22:0）正常，二十四烷酸（C24:0）122.7 nmol/mL（正常值：≤91.4 nmol/mL），二十六烷酸（C26:0）4.74 nmol/mL（正常值：≤1.30 nmol/mL），C24:0/C22:0比值 1.67（正常值：≤1.39），C26:0/C22:0比值 0.065（正常值：≤0.023）。结合患者临床表现、影像学改变、血清VLCFA增加，该例患者诊断为成人型肾上腺脑白质营养不良。

2 讨论

X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy,X-ALD,OMIM#300100）为ABCD1基因突变所致的过氧化物酶体病,发病率约为1/15000～1/20000[1-2]。该基因位于Xq28，编码跨膜蛋白家族中名为ALD蛋白（ALD protein,ALDP）的ATP结合盒蛋白[3-4]。ALDP锚定在过氧化物酶体膜上，可将细胞质中的VLCFA转运至过氧化物酶体中进行β氧化[5]。该蛋白功能障碍会导致VLCFA在细胞质中蓄积并产生对大脑白质、脊髓、肾上腺或睾丸的毒性[1]。

图1 外院头颅MR(2017年10月7日)提示双侧顶、枕叶、右侧额叶、双侧侧脑室后角周围、胼胝体压部、基底节区、大脑脚及脑干多发对称性片状长T2信号

图2 成人型肾上腺脑白质营养不良患者的ABCD1基因测序图 上图为健康对照，下图红色箭头表示患者ABCD1基因的错义突变位点c.686T＞C(p.Leu229Pro)

ABCD1基因突变与临床表型无特异相关性，根据神经系统病损部位，可分为两大类，一类以脑白质损害为主，该类患者根据发病年龄可分为儿童型（发病年龄2.5～10岁，31%～35%），青少年型（发病年龄 10～21岁，4%～7%）及成人型（发病年龄＞21岁，2%～5%）[5-7]。另一类以脊髓和周围神经损害为主，称为肾上腺脊髓神经病（adrenomyeloneuropathy,AMN），主要表现为成人起病的痉挛性截瘫和括约肌功能障碍[5]。这两大类症状都可以伴有或不伴有肾上腺皮质功能异常（Addison病）[8]。累及脑白质的X-ALD首发症状多为智能下降和视觉空间障碍，随着病情发展，逐渐出现精神行为异常、词语性听觉障碍、中枢性偏瘫、四肢瘫及抽搐等，瘫痪状态可持续数年，一般病程为2～4年。有研究认为，疾病的快速进展与X-ALD患者存在血脑屏障破坏，白细胞进入脑内导致大脑半球严重的炎症性脱髓鞘有关[10-11]。本例患者于40岁后发病，发病早期即出现记忆力下降及视力障碍，半年来上述症状逐渐加重并逐渐出现锥体束损害及性格改变，伴头发稀疏及勃起功能障碍，无括约肌功能障碍，双侧大脑皮层下广泛白质病变，符合成人脑型ALD伴Addison病的初步诊断。

X-ALD脑部MRI的典型表现为双侧顶枕区白质异常信号，成蝴蝶状分布，在T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，病变范围以T2FLAIR最为敏感。随着病程进展，两侧病灶经由胼胝体相连，并向前、向上及两侧对称性进展，逐渐累及颞叶、脑干、小脑，最后累及额叶[12]。X-ALD的MRI表现根据主要损害部位可归纳为5型：1型 （顶枕叶或胼胝体压部）、2型（额叶或胼胝体膝部）、3型（累及额桥束或皮质脊髓束的投射纤维而没有脑室周围白质改变）、4型（小脑白质）及5型（分别累及额叶和顶枕叶白质）[13]。本例患者脑部MRI除了典型的顶枕叶白质信号异常外，还累及了胼胝体、一侧额叶和脑干，病变范围较广泛，符合5型的表现，而5型病情进展最快，预后不佳。此外，本病早期病灶T1WI一般无增强效应，而在快速进展期，由于炎性脱髓鞘形成，会出现病灶的增强表现，因此，头部MRI可以作为早期诊断和判断预后的重要检查[6]。本例影像检查的遗憾是未复查头颅MR，无法根据病灶周围强化现象来判断预后。另外，本例患者逐渐出现痉挛步态及锥体系损害，需完善脊髓MR检查以了解是否存在脊髓病变。

ABCD1基因是X-ALD的唯一致病基因，属X连锁遗传，目前已报道的突变位点有600多种。本例患者的突变位点致病性未明，需要进一步做家系共分离分析和血清VLCFA检测以协助诊断，但由于成年人家系成员血标本采集往往不够完整，此时血清VLCFA的检测对X-ALD的诊断更显重要。X-ALD女性携带者不发病或在年龄比较大时出现较轻的症状，其中15%的携带者VLVFA正常[9,14]。此外，男性患者的女儿都是携带者。因此，对于女性携带者要行ABCD1基因检测并给予必要的生育指导，以避免新患者的出生。

X-ALD的治疗主要有两个方面，一个是肾上腺皮质功能不全的替代治疗，而本例患者曾行糖皮质激素冲击治疗，但疗效不佳；另一个是尽早进行同种异体造血干细胞（hematopoietic stem cell transplantation，HCT）移植。 在未出现神经症状或症状很轻的患者，HCT移植可以阻止白质脱髓鞘的进一步加重，但目前此治疗仅限于儿童患者[15]。而早年提出的Lorenzo油治疗，即使能使VLCFA降至正常，临床症状仍然进行性加重，但也有文献报告若在神经症状出现前服用，可延缓神经症状的出现[16]。因此，对于成人型X-ALD的治疗仍然十分困难。

3 点评

X-ALD的诊断主要根据临床表现、内分泌（肾上腺皮质功能减退）、代谢（极长链脂肪酸增加）、头颅MRI以及ABCD1基因检测。对于成人发病的患者，无论表现为痉挛性截瘫或白质脑病，往往由于临床症状不典型或缺乏肾上腺皮质功能异常表现而造成误诊和漏诊。本病例提示对于伴有秃顶或性功能不全症状的男性进行性白质脑病患者，虽实验室检查未发现肾上腺皮质功能异常，仍要高度注意成人型X-ALD。因此，神经科医生需要加强对该病的认识，必要时行VLCFA和ABCD1基因检测。同时，由于目前该病的难治性，提高患者及其家属对该病的认识并进行生育指导非常重要。