中年男性间歇头痛1个月，突发右侧肢体无力2小时——原发性弥漫性软脑膜胶质细胞瘤

朱敏 吴裕臣 洪道俊○☆

1 临床资料

患者男性，39岁，因“间断头痛1个月，突发右侧肢体无力2 h”于2013年7月14日18时15分就诊我院神经急诊。

患者1个月前出现间断的头顶或后枕部胀痛，症状轻微而无其他不适症状，故未引起重视，也未行相关检查。就诊当晚进食时突然出现右侧肢体无力、持物不稳，言语含糊，同时伴闪击样全头痛，恶心、呕吐，非喷射性，呕吐物为胃内容物。发病后神志清，无视物旋转、视物不清、肢体抽搐或二便失禁。家属立即送至我院急诊就诊。头颅CT示左侧脑室后角出血（图1A），脑桥右腹侧稍高密度结节影（图1B），给予脱水降颅压、止血和神经保护等治疗，患者头痛症状稍好转，2 d后收入神经内科病房继续治疗。病程中无发热、盗汗、咳嗽、咳痰，无皮肤痣溃破情况，进食基本正常。患者为社区工作人员，长期在本地生活，近半年无外出旅行史。发现血压偏高（140～150 mmHg/90 mmHg）2年，但未降压治疗。2004年曾有结核性胸膜炎，正规抗痨治疗半年，症状消失后未复查。无宠物饲养和接触史，无鸽子和鸽粪接触史，否认吸毒和静脉药瘾。否认糖尿病史，无特殊传染病史，家族内无特殊遗传病史。

体格检查：体温36.5℃，脉搏67次/min，呼吸20次/min，血压130 mmHg/85 mmHg，全身皮肤颜色色泽正常，未见溃破或肿大的色素痣，未触及肿大的浅表淋巴结。心肺腹查体未见明显异常。神志清楚，言语稍含糊，视力、视野粗侧正常，双眼球运动正常，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，右侧鼻唇沟稍浅，右侧听力粗测较左侧减弱，伸舌稍偏右，四肢肌张力正常，右侧肢体肌力4级，左侧肢体肌力正常，双侧肢体深浅感觉对称，四肢腱反射正常，右侧Babinski′s征可疑阳性。颈项抵抗，颏胸距三横指，双侧Kernig′s 征阳性。

图1 入院头颅CT 左侧脑室后角出血（A，箭头），脑桥右腹侧稍高密度结节影 （B，箭头）；入院10 d头颅CT示血肿基本吸收（C），脑桥结节影（D，箭头）；入院 15 d 头颅 CT 示血肿吸收（E），脑桥结节状影密度较前增高，小脑幕异常高密度影（F，箭头）

病情变化及辅助检查：入院后完善头颅CTA排除了动脉瘤及血管畸形。经对症支持治疗，患者于入院第10天后自述头痛减轻，复查头颅CT显示血肿基本吸收（图1C），脑桥腹侧稍高密度结节影仍存在（图1D）。患者于入院第15天突然出现头痛加剧，频繁恶心、呕吐，无畏寒发热，给予脱水止痛处理后，上述病情仍逐步加重。急查头颅CT显示血肿吸收（图1E），脑桥结节状影密度较前增高，小脑幕异常密度影，环池结构不清，小脑蚓部混杂密度，右侧颞角结节状高密度（图1F）。急诊头颅MRI平扫+增强提示双侧桥小脑脚，特别是右侧桥臂、鞍上池、环池、四叠体池、双侧小脑、大脑半球表面，以及上颈段脊髓表面见多发大小不等斑片状、结节状异常强化影（图2）。磁敏感成像示提示脑出血位置位于左侧距状裂深部。波谱分析可见CHO峰明显升高，NAA峰减低。鉴于患者病情变化突然性和严重性，立刻完成了腰穿检查，脑脊液初压250 mmH2O，无色清亮透明，无凝块，潘氏试验 4+，白细胞总数 4×106/L（正常值：0～8×106/L），脑脊液蛋白 2343 mg/L（正常值：150～450 mg/L），脑脊液糖 3.5 mmol/L（正常值：2.8～4.5 mmol/L），脑脊液氯 115 mmol/L（正常值：120～132 mmol/L），脑脊液革兰染色、改良抗酸染色、墨汁染色、脱落细胞学均阴性。脑脊液细胞学未找到肿瘤细胞，提示淋巴细胞反应。血G和GM试验阴性，T-SPOT阳性。胸腹部CT检查未见异常。PET-CT检查显示右侧顶叶、左侧额叶、右侧颞叶、双侧小脑结节状及片状代谢性增高。血常规、大小便常规、肝肾功能、凝血功能、血糖、血脂、电解质、肌酶谱、同型半胱氨酸、甲状腺功能、维生素 B12、叶酸、C反应蛋白、抗CCP抗体、抗核抗体、风湿抗体、肿瘤标记物未见明显异常。

图2 头颅MRI平扫+增强 提示双侧桥小脑脚（A，T2像，B，T1增强，箭头）、四叠体池（C，T1增强）、及双侧小脑（D，T1增强，箭头）、大脑半球表面（E，T1增强，箭头），以及上颈段脊髓表面（F，T1增强，箭头）见多发大小不等斑片状、结节状异常强化影。

图3 镜下所见肿瘤细胞中等密度增生，其内血管明显增生，血管扩张充血，但血管内皮细胞未增生，无肾小球样结构，未见坏死（A）。肿瘤细胞有多形性和异型性（B）。免疫组化示GFAP阳性（C），S-100 阳性（D），Vimentin 阳性（E），Ki-67 阳性（8%）（F）。

在入院第20天予以地塞米松20 mg，静脉点滴7 d，然后减为10 mg，连续3 d，患者临床症状无改善。入院第36天，行第二次腰穿检查，压力260 mmH2O，细胞数8×106/L，糖3.39 mmol/L，氯116 mmol/L，蛋白1787 mg/L。随后患者头痛进行性加重，呈昏睡状态，无发热，无抽搐，体型明显消瘦。入院第46天，患者家属知情同意后，行左侧额叶病灶活检术，患者于活检后3 d死于难治性颅高压。

病理检查：左侧额叶病灶活检显示灰白色软组织一块，体积1.5 cm×1.0 cm×0.5 cm。镜下所见肿瘤细胞呈短束状分布，肿瘤细胞中等密度增生，其内血管明显增生，血管扩张充血，但血管内皮细胞未增生，无肾小球样结构，未见坏死（图3A）。肿瘤细胞有多形性和异型性（图3B）：多型性表现为细胞核呈卵圆形或长梭形，胞浆丰富；异型性表现为核浆比例增大，核大，深染，核分裂罕见。免疫组化示 GFAP 阳性（图 3C），S-100 阳性（图 3D），Vimentin 阳性（图 3E），Ki-67 阳性 （8%）（图 3F）；EMA、PR、CD34、CD56均阴性。病理诊断：间变性星形胶质细胞瘤（WHO III级）。根据临床-影像-病理检查结果最终诊断原发性弥漫性软脑膜胶质细胞瘤（primary diffuse leptomeningeal gliomatosis,PDLG）。

2 讨论

原发性弥漫性软脑膜胶质瘤病是一种罕见的致死性中枢神经系统恶性肿瘤，到目前为止，文献报告的PDLG病例数约50余例，是真正意义上的罕见病[1-2]。目前该病分子机制不明，肿瘤细胞可能起源于脊髓或脑部的软脑膜表面的异位胶质细胞巢，部分患者存在脑或脊髓畸形[3]。1951年COOPER等[4]提出PDLG的界定标准，包括① 髓外脑膜肿瘤未明显黏附在神经实质；② 中枢神经系统内未发现原发性肿瘤；③ 肿瘤周围存在明显的软脑膜包绕。该病在国内罕见报道[5]，但是在各类疑难病会诊讨论中经常被提及作为鉴别诊断，因而非常有必要以实例展示，提高临床医生对PDLG的认识。

PDLG的发病年龄从1岁至80岁均可，平均发病年龄在30岁左右[6]。急性或亚急性起病，病程中一般包括两个阶段：前驱期，一般持续数个月，表现为非特异性头痛；急性神经功能障碍期，表现为颅高压导致死亡[7]。临床具体表现为头痛、视乳头水肿、恶心、呕吐、背痛、癫痫、颅神经损害、瘫痪、视觉障碍，然而这些症状均无特异性，故在疾病的早期很难得到准确的诊断[8-9]。以脑室出血为首发症状的PDLG尚未在文献中报告，该患者在完善头颅CTA排除血管畸形及脑动脉瘤常见出血原因后，我们按脑室出血处理，患者症状得到明显改善，但在出血基本吸收后，患者情况急转直下，脑室出血是否促进肿瘤细胞在脑膜系统的扩散及种植需要进一步观察[10]。

PDLG患者的头颅CT常表现为脑室系统扩大，有时可以出现结节病灶的强化，但对于脑脊膜的敏感性则不强[11]。此例患者在第一次头颅CT时就显示右侧脑桥右腹侧髓外的结节状略高密度影，但是因为后颅窝骨结构的干扰，以及被显著的脑室出血吸引，无论是影像科医生还是临床医生早期都对此病灶存在忽视。MRI及其增强扫描对于PDLG的诊断具有重要价值，在头颅MRI运用之前，诊断PDLG非常困难，几乎所有的患者都于死后尸检才能诊断[12-13]。PDLG的MRI影像特点为病变仅累及脑部和（或）脊髓的软脑膜，脑实质内未见肿瘤，病灶多分布在后颅窝、基底池和脊髓。根据头颅MRI特点PDLG可分为弥漫型（广泛分布在中枢神经系统）和结节型（单个或局灶性病灶）[14]。该患者头颅MRI显示多发性结节影广泛分布在颅脑和上颈段脊髓，特别是脑干和小脑结构，符合弥漫型特点。此外，PETCT对PDLG的诊断也有重要价值，通常显示病灶的代谢增高，有利于和炎性病灶鉴别。

腰穿检查显示几乎所有患者的脑脊液压力升高，几乎每个患者的脑脊液蛋白升高，超过一半的患者脑脊液糖降低[15]，少数患者细胞数增多，因而多数患者在生前被诊断为结核性脑膜脑炎，给予抗结核治疗[16]。该患者两次腰穿脑脊液压力高，伴蛋白升高，但脑脊液糖和氯化物不低，基本与文献报道的脑脊液特点相似。此外，在脑脊液里检测到肿瘤细胞非常困难，这可能与肿瘤周围有软脑膜包绕有关，目前文献报道病例的约50例左右，几乎均为尸检或活检诊断，仅有1例患者通过脑脊液细胞学检查诊断该病[17]。

PDLG患者的病理改变通常为高级别星形胶质瘤（WHO III或者 IV），而少突胶质细胞瘤罕见[18]。该患者的病理改变为：肿瘤细胞中等密度增生，未见血管内皮细胞增生和坏死，肿瘤细胞具有多型性和异型性，伴随GFAP阳性表达及Ki-67约5%的表达，上述特点符合间变性星形胶质细胞瘤（WHO III级）的特点。SAITO等报告了间变性星型胶质瘤脑膜转移患者在放疗后出现蛛网膜下腔出血，出血原因可能与放疗损伤了血管，或者肿瘤细胞破坏了软脑膜血管[10]。因此我们推测该患者脑室出血的原因可能与星形细胞瘤破坏软脑膜血管有一定关系。

该患者在获得病理诊断之前需要与以下疾病相鉴别。① 结核性脑膜脑炎：基于患者临床表现及脑脊液改变特点，以及该患者既往有结核性胸膜炎病史，病灶位于颅底，因此结核性脑膜炎在病情急剧变化间期曾被医生重点考虑，然而患者没有结核中毒症状，特别是脑脊液糖及氯化物正常，改良抗酸染色未找到结核菌，因而该患者没有进行试验性抗痨治疗。② 真菌性脑膜脑炎：该患者表现为慢性头痛、颅内压升高，病灶位于脑膜，曾有报道新型隐球菌性脑膜炎以假性蛛网膜下腔出血为临床表现[9]，但该患者的乳胶凝聚实验和墨汁染色均阴性，脑脊液糖不低，故不支持该诊断。③ 脑膜转移瘤：该患者的胸腹部CT、PET-CT及肿瘤标记物均未见异常，脑脊液细胞学未见肿瘤细胞，故证据不足。④ 恶性黑色素或低色素瘤：该患者于脑出血为首发症状，病灶主要累及脑膜系统，进行性加重恶化，中枢神经系统恶性黑色瘤容易出血[10]，故需与该病鉴别。⑤中枢神经系统血管炎：有文献报道胶质母细胞瘤模拟中枢神经系统血管炎[19]。

PDLG患者的预后非常差，常常因为快速进展的颅高压在发病后的3个月内死亡。文献报告替莫唑胺在个别患者中呈现一定的效果[20]，但是本文这例患者活检后3 d死亡，尚未获得病理诊断，因此早期诊断早期干预可能是改善PDLG患者预后的关键。

3 点评

脑肿瘤是相对常见的神经系统疾病，其临床表现多缓慢进展，影像学上多表现为实体性的肿物和水肿效应，且常常出现临床症状和影像学不匹配的情况。PDLG作为一种特殊类型的胶质瘤，具有独特的影像学改变，其病变弥漫地浸润于软脑膜，可以广泛分布在脑及脊髓表面，不累及脑实质，几乎不形成实体性的肿物。这种影像学改变的脑肿瘤超出了临床医生对脑肿瘤疾病的一般性认知概念，极易导致误诊或漏诊。此例患者在病程的起始阶段即存在CT影像上的略高信号，在病情显著变化时，CT更是明显地显示弥漫的脑膜略高密度病灶[21]。当MRI鉴别炎症性病灶和肿瘤性病灶困难时，CT常常显示脑肿瘤性病灶为等密度或略高密度影，此点对于鉴别诊断有较大的提示意义。因此，神经科医生要重视头颅CT对脑肿瘤诊断价值的认识。