首发精神分裂症目标维持的事件相关电位研究☆

陈敏 王彬 高燕 董曼 冯玉 高慧敏 董小帝 蒋凯 郭馨心 翟金国苏中华 李君※ 柯晓燕

认知功能损害是精神分裂症的内表型，主要体现在工作记忆、注意/警觉、言语/视觉学习和记忆、执行功能等方面，研究表明工作记忆损害是一般认知功能损害的关键因素[1-2]。目标维持是工作记忆的重要方面，改善精神分裂症患者认知功能的认知神经科学治疗研究（Cognitive Neuroscience Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia，CNTRICS）推荐用圆点图形期待任务（dot pattern expectancy task，DPX）作为评估目标维持能力的新工具[3]。研究表明精神分裂症患者存在目标维持能力缺陷[4-7]，但缺少圆点图形期待任务下目标维持能力相关的神经电生理研究。事件相关电位是客观评价认知功能的重要方法，因此本研究利用事件相关电位探讨精神分裂症患者目标维持能力，以求更好地理解其脑电生理发病机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 首发精神分裂症组为2017年1月至2018年12月在济宁医学院附属第二医院就诊的首发精神分裂症患者。纳入标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册第四版修订版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,Text Revision,DSM-IV-TR）精神分裂症诊断标准，由2名副主任医师及以上级别的医师使用DSM-IV-TR临床定式访谈病人版进行诊断；①年龄18～45岁，右利手；②发病年龄＞18岁；③首次发作，病程＜2年，没有使用过抗精神病药物；④韦氏成人智力测试（简版）＞85分。排除标准：①有器质性脑损伤；②患有其他精神疾病；③有精神活性物质滥用或依赖史。共收集患者31例。

对照组招募自本院医护人员。纳入标准：①年龄18～45岁，右利手；②近期没有遭遇重大生活事件；③无精神疾病、神经疾病史或家族史，无精神科用药史；④无躯体疾病；⑤韦氏成人智力测试（简版）＞85分。排除标准同患者组。共收集30名对照。

本研究已获得济宁医学院伦理委员会批准。研究对象均自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2 资料收集

1.2.1 目标维持能力评估 采用DPX对所有被试的目标维持能力进行评估。该任务包括线索刺激和探测刺激，其中前者分为靶线索刺激A和非靶线索刺激B，后者分为靶探测刺激X和非靶探测刺激Y。要求被试对靶线索刺激A后出现的靶探测刺激X（AX型刺激）做靶反应，在键盘上按数字“8”，而对其他情况（AY、BX、BY 型刺激），在键盘上按数字 “9”。该任务分为4个组块共240个试次，其中AX试次168个 （70%）、AY试次30个（12.5%）、BX 试次 30个 （12.5%）、BY 试次 12个（5%），刺激连续地出现在屏幕上。各刺激时间分布为：屏幕中间出现固定的十字型记号并维持350 ms，接着线索刺激出现维持1000 ms，然后出现2000 ms空白延迟，最后探测刺激出现并维持500 ms。每个试次后间隔1600～1650 ms的空白。以各组块错误率作为分析指标。

1.2.2 事件相关电位测定 在DPX任务同时进行ERP测定。按国际10-20标准系统64导脑电帽记录脑电图。参考电极为Cz，同时记录左右乳突信号。滤波带通为0.01～100 Hz，采样频率为1000 Hz，头皮电阻＜5 kΩ，水平眼动置于双眼外眦外侧1 cm左右，垂直眼动置于左眼眶的上方和下方2 cm处。采用Curry 7s分析软件对采集的数据进行离线分析，以全脑平均电极作为重参考，滤波范围为0.01～30 Hz，阈值设定为-100～100 μV，以线索刺激前200 ms脑电波波幅的平均值作为基线。分析时间窗为线索刺激后2750～3000 ms。根据先前有关研究[8]，以关联性负变（contingent negative variation,CNV）作为反映目标维持能力的ERP成分，选择CP3、CP4和CPz电极进行分析，采用平均波幅法，计算线索刺激的CNV波和差异波CNVB-A（CNVB减去 CNVA）的波幅。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0进行分析。圆点图形期待任务中的错误率为非正态分布数据，用M（QL，QU）描述，两组间比较采用 Mann-Whitney U检验，对关联性负变进行组别（研究组/对照组）×任务类型 （靶线索刺激/非靶线索刺激）×电极点（CP3、CP4和CPz）的重复测量方差分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

表1 首发精神分裂症组与对照组DPX任务结果

2 结果

2.1 一般资料 首发精神分裂症组男性16例，女性 15例，年龄 （25.94±8.71）岁，受教育年限（10.97±2.99）年，病程为（15.03±9.16）月；对照组男性 16 名，女性 14 名，年龄（29.37±4.62）岁，受教育年限为（14.50±1.53）年。两组性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05），受教育年限差异有统计学意义（t=5.83，P＜0.01）。

2.2 DPX任务中的错误率 首发精神分裂症组EAX（Z=-0.47，P＜0.01）、EAY（Z=-3.82，P＜0.01）、EBX（Z=-2.56，P＜0.01）均高于对照组，EBX-AY得分低于对照组（Z=-2.59，P＜0.01），差异具有统计学意义（表 1）。

2.3 CNV波幅 两组之间CNVA波幅差异 （F=1.38，P=0.26）、各电极间 CNVA波幅差异（F=0.97，P=0.37）以及其交互作用（F=1.68，P=0.17）均无统计学意义（图1）。

两组间 CNVB波幅差异 （F=0.69，P=0.84）、各电极间CNVB波幅差异（F=1.30，P=0.28）以及其交互作用（F=1.40，P=0.24）均无统计学意义（图 2）。

两组间 CNVB-A波幅差异（F=1.18，P=0.13）、各电极间 CNVB-A波幅差异（F=0.08，P=0.92）以及其交互作用（F=0.24，P=0.92）无统计学意义（图 3）。

2.4 首发精神分裂症组CNVA与CNVB波幅比较以三个电极作为组内因素，CNVA波幅组及CNVB波幅组作为组间因素，结果显示CNVA波幅与CNVB波幅之间差异（F=2.59，P=0.11）、各电极间差异（F=1.73，P=0.19）以及其交互作用（F=0.03，P=0.98）均无统计学意义。

图1 CP3位点首发精神分裂症组和对照组CNVA及CNVB比较注：左侧竖线为线索刺激开始，右侧竖线表示探测刺激开始，虚线和右侧竖线之间（2750-3000 ms）为数据分析时间窗。蓝线为线索刺激A诱发的CNV波，绿线为线索刺激B诱发的CNV波

图2 CP4位点首发精神分裂症组与对照组CNVA及CNVB比较注：左侧竖线为线索刺激开始，右侧竖线表示探测刺激开始，虚线和右侧竖线之间（2750-3000 ms）为数据分析时间窗。蓝线为线索刺激A诱发的CNV波，绿线为线索刺激B诱发的CNV波

图3 首发精神分裂症组与对照组CPZ位点CNVA及CNVB比较注：左侧竖线为线索刺激开始，右侧竖线表示探测刺激开始，虚线和右侧竖线之间（2750-3000 ms）为数据分析时间窗。蓝线为线索刺激A诱发的CNV波，绿线为线索刺激B诱发的CNV波

3 讨论

目标维持是在追求新目标时保留和使用相关语境信息的能力，目标维持能力缺陷会阻碍多个领域的社会功能[9]。DPX由AX持续注意操作任务（AX version of the visual continuous performance task,AX-CPT）改进而来，采用圆点图形作为刺激。DPX任务中AX型刺激占大多数，一旦被试在工作记忆中成功地保持有效线索（A），就会表现出强烈的预期，对随后的探针做出目标反应。目标维持能力好的个体AX、BX和BY错误率低，AY错误率高，BX错误率减去AY错误率 （EBX-AY）值低[6,10]。有研究认为EBX-AY是精神分裂症目标维持障碍的可靠衡量标准[12]。本研究圆点图形期待任务中的错误率结果显示，首发精神分裂症组AX和BX的错误率均高于对照组，提示首发精神分裂症患者存在目标维持能力受损，这与既往研究结果较一致[11-13]。但是首发精神分裂症患者AY的错误率值高于对照组，EBX-AY低于对照组，与既往研究结果不一致。原因可能是精神分裂症患者不但存在目标维持能力缺陷，也存在干扰抑制能力缺陷，在出现干扰刺激时无法如正常对照一样灵活地抑制干扰刺激，从而出现更高的AY错误率，进而导致EBX-AY值降低。

CNV是在完成同一任务时由期待、意动、朝向反应、觉醒、注意、动机等多种因素综合构成的心理负荷加重，与被试者目标维持能力密切相关，是客观反映大脑高级功能的脑电生理指标[14]。本研究显示首发精神分裂症组和对照组间CNVA波幅、CNVB波幅和CNVB-A波幅之间没有差异，既往研究发现首发精神分裂症患者和对照组CNV波幅没有差异性变化[15]，本研究的结果与之一致。本研究还显示首发精神分裂症组内CNVA和CNVB波幅无差异性，而利用经典AX-CPT任务进行的研究表明[16]，精神分裂症患者CNVA比CNVB波幅更大，而且精神分裂症组CNV波幅低于对照组。本研究与其结果不一致的原因是可能使用的工作记忆实验范式不同，既往的实验范式要求被试对靶刺激AS做按键反应，而对非靶刺激BS不做按键反应，所以当非靶刺激BS中的B出现后，被试便不需要继续保持注意。而本实验范式不但要求被试对靶刺激AX做按键反应 （按数字8键），也要对非靶刺激做非目标反应（按数字9键），所以被试要保持注意维持，还要抑制无关刺激的干扰。另外，本研究样本量偏小也可能造成结果与文献不一致。

综上所述，首发精神分裂症患者目标维持能力在行为学层面存在损伤，未发现在事件相关电位层面存在损伤。首发精神分裂症患者目标维持能力损害的机制复杂，本研究样本量偏小，这需要将来扩大样本进一步观察精神分裂症患者CNV的状况，以及其所反映的工作记忆认知神经机制。