阿司匹林联合地屈孕酮治疗多囊卵巢综合征的临床疗效

陈 艳 李 源 李海静

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常见的妇科内分泌疾病，以月经稀发、闭经、多毛、不孕等为主要临床表现，可伴随血清睾酮水平异常、慢性无排卵及糖耐量异常等，远期可导致高血压、糖尿病、高血脂等多种代谢并发症风险增高，严重影响患者身心健康及生活质量[1]。高雄激素血症及胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是公认的PCOS发病机制[2]。地屈孕酮能够抑制雄激素合成，调节机体内分泌，但单独使用治疗PCOS的疗效欠佳，尤其是肥胖患者的妊娠率较低[3]。阿司匹林是常见的非甾体抗炎药，研究[4]发现，其能够抑制PCOS患者炎症反应，改善性激素水平，有助于提高妊娠率。本研究旨在观察阿司匹林联合地屈孕酮治疗对PCOS患者胰岛功能、性激素水平、促排卵及临床妊娠率等的影响，为PCOS的治疗提供一定指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择嘉祥县人民医院2017年1月至2018年6月收治的160例PCOS不孕患者作为研究对象。采用随机数字表分为对照组与观察组，每组80例。两组患者一般资料进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合PCOS诊断标准[5]者；②入组前3个月内均无激素类药物使用史者；③有自然妊娠意愿者；④愿意配合治疗及接受随访者。排除标准：①伴甲状腺疾病的内分泌疾病史者；②急慢性感染者；③心肝肾等脏器严重病变者；④对本试验用药过敏者；⑤伴其他妇科疾病者；⑥伴PCOS以外的其他不孕因素者。本研究经医院伦理委员会批准同意，所有患者及家属均对本研究充分知情，并自愿签署患者知情同意书。

1.3 方法 对照组于月经周期第5 天予以地屈孕酮片(荷兰Abbott Biologicals B.V公司,注册证号H20170221，)口服治疗，每次10 mg，每天1次，连续用药21 d。观察组在对照组基础上增加阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司,国药准字J20130078)口服，每次50 mg，每天2次，连续用药至排卵当日(即双相体温的出现)。两组患者均于月经周期第12天行B超检测卵泡直径及子宫内膜发育情况，当子宫内膜厚度≥7 mm、不少于1个卵泡直径≥18 mm时，于腹部皮下注射醋酸曲普瑞林注射液(长春金赛药业有限责任公司，国药准字H20044922)0.1 mg诱发排卵，48 h后，B超确认排卵。

1.4 观察指标

1.4.1 性激素水平 于患者月经第2～5 天采集清晨空腹状态外周静脉血10 mL，离心(1 500 r/min)10 min，留取血清，采用化学发光免疫分析仪(深圳市新产业生物医学工程股份有限公司，Magluml 4000 Plus)进行卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、雌二醇(estradiol,E2)、促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、睾酮(testosterone,T)的测定，试剂盒均为北京晶美生物工程有限公司产品，治疗前后各检测1次。

1.4.2 胰岛功能 采用化学发光法进行空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)测定，治疗前后各测定1次。利用稳态模型评估法进行胰岛素抵抗指数(homestasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)的计算，HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5。

1.4.3 脂肪因子 采用酶联免疫吸附法进行瘦素水平的检测，并测定体质指数及腰臀比，治疗前后各检测1次。

1.4.4 促排卵效果 于患者月经第10 天起，行阴道B超检查，监测排卵日子宫内膜厚度及成熟卵泡数量。

1.4.5 妊娠情况 门诊随访1年，观察记录两组患者妊娠情况，判断标准[6]：当超声检查发现妊娠囊，则判定为临床妊娠；并记录早期流产(妊娠7周内流产)情况，其他情形均视作未妊娠。

1.5 疗效评定 参照中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组[7]制定疗效评价标准：临床症状(月经紊乱、脱发、多毛等)明显好转，性激素水平复常，则判定为显效；临床症状有所好转，性激素水平有改善，则判定为有效；临床症状表现及性激素水平均无好转，则判定为无效。其中，总有效例数=显效例数+有效例数。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者总有效率为92.50%，对照组为77.50%，差异有统计学意义(χ2=7.059，P=0.008)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后性激素水平比较 治疗前，两组患者血清FSH、LH、T、E2水平进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清FSH、LH、T较治疗前降低(P<0.05)，E2较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组上述指标治疗前后的差值均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 两组患者治疗前后胰岛功能及脂肪因子比较 治疗前，两组患者FINS、HOMA-IR及体质指数、腰臀比、瘦素水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者FINS、HOMA-IR及体质指数、腰臀比、瘦素水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组上述指标治疗前后的差值均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 两组患者治疗前后血清性激素水平比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05

表4 两组患者治疗前后胰岛功能及脂肪因子比较

续表4

组别例数体质指数(kg/m2)腰臀比治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值观察组8025.27±2.2623.47±1.36a1.80±0.571.05±0.190.92±0.09a0.13±0.04对照组8024.92±2.4424.07±1.45a0.85±0.251.03±0.200.96±0.08a0.07±0.02t值0.9412.69913.6520.3242.97112.000P值0.3480.008<0.0010.7460.003<0.001

注：与同组治疗前比较，aP<0.05

2.4 两组患者促排卵效果比较 观察组患者排卵日子宫内膜厚度为(9.71±1.46)mm,对照组为(7.65±1.37)mm，两组差异有统计学意义(t=9.203,P<0.001)。观察组患者排卵日成熟卵泡数为(2.51±0.64)个，对照组为(1.76±0.56)个，两组差异有统计学意义(t=7.888,P<0.001)。

2.5 两组患者妊娠情况 随访1年，观察组患者妊娠44例(55.00%)，对照组妊娠26例(32.50%)，差异有统计学意义(χ2=8.229，P=0.004)。观察组患者早期流产3例(3.75%)，对照组早期流产15例(18.75%)，差异有统计学意义(χ2=9.014，P=0.003)。

3 讨论

PCOS作为妇科常见病、多发病，不仅会导致女性生殖内分泌功能紊乱，还可引发多种远期并发症，如糖尿病、心血管疾病、子宫内膜癌等，给患者身心健康造成严重影响[8]。临床上多采取促排卵药物治疗，不仅妊娠率较低，且易产生多卵泡发育的情形，使得妊娠风险增加，这可能与其黄体功能不全、子宫内膜容受性差有关[9]。地屈孕酮是常用的黄体支持药物，应用于PCOS治疗中，能够抑制雄激素合成，调节机体内分泌功能，但单独应用效果欠佳，胰岛功能改善不足被认为是影响疗效的重要因素。阿司匹林是一种非甾体抗炎药，能够消除卵巢局部组织炎症，促进排卵恢复，对PCOS有治疗作用[5]。研究[10]发现，阿司匹林能够通过降低炎症水平，改善胰岛功能，从而改善PCOS卵巢多囊性改变。还有研究[11]认为，阿司匹林可通过抑制血小板活性，促进局部循环，改善子宫内膜容受性，从而促进子宫内膜发育，促进排卵与妊娠。本研究结果显示，阿司匹林联合地屈孕酮治疗PCOS疗效显著，能够有效改善患者性激素水平，增强促排卵效果，提高妊娠率。

研究[12]证实，IR在PCOS发病中发挥着重要作用。胰岛素及胰岛素生长因子与胰岛素受体相互作用，促进患者雄激素分泌增多，减少E2等分泌，导致性激素代谢紊乱，从而产生一系列PCOS症状，并影响卵泡正常发育及排卵。研究[13]发现，约50%的PCOS患者存在不同程度的IR，是代谢综合征的重要病理改变，且与患者预后密切相关。此外，脂肪组织作为功能活跃的内分泌器官，能够分泌多种脂肪因子，如瘦素、抵抗素、内脂素等，这些脂肪因子均与PCOS存在一定相关性[14]。因此，改善机体IR及脂肪因子水平是治疗的重要目标，对预防PCOS远期并发症有着积极意义。本研究结果显示，治疗后，观察组患者FINS、HOMA-IR及体质指数、腰臀比、瘦素水平均低于对照组，表明阿司匹林联合地屈孕酮治疗能够改善胰岛功能，调控胰岛素分泌，并能够下调脂肪因子水平，使机体代谢得到改善，对促进PCOS患者预后有着积极意义。

研究[15]表明，作为一种外源性孕激素，地屈孕酮对孕激素分泌有刺激作用，而孕激素通过与卵泡细胞受体相互作用，可促进前列腺素合成，使前列腺素信号通路激活，进而诱导排卵。阿司匹林能够改善子宫内膜容受性，促进子宫内膜发育，从而有益于促排卵周期的妊娠，并对减小早期流产风险有积极意义[16]。阿司匹林治疗PCOS不孕症患者，能够增大子宫内膜厚度，促进卵泡发育，提高妊娠率[17]。本研究结果显示，与对照组相比，观察组患者治疗后排卵日子宫内膜厚度增大，成熟卵泡数增多，1年内妊娠率升高，早期流产率降低，表明阿司匹林联合地屈孕酮能够促进PCOS患者排卵与妊娠，改善妊娠结局。

综上所述，阿司匹林联合地屈孕酮治疗PCOS疗效显著，能够有效改善性激素水平，调节胰岛功能，下调脂肪因子水平，促排卵，提高妊娠率。但本研究样本量较小，其所得结果仍需更大的临床试验进一步验证。