通过二代基因测序技术诊断非结核分枝杆菌肺病1例并文献复习

王马艳 刘 华 王小军 胥 英

1 病例资料

患者女性，52岁，农民，主因“发热、咳嗽、咳痰半月”入院，患者半月前(2018.12.20)感冒后出现发热，伴寒战，未测体温，给予布洛芬退热后，体温有所下降，间隔数小时再次出现发热，性质同前，并逐渐出现咳嗽、咳黄白色粘痰，遂就诊于当地县医院，胸部CT检查：左肺上叶片状渗出影，见支气管征象，诊断为“社区获得性肺炎”，给予抗感染、化痰、止咳、补液等方案治疗11天后，患者症状明显好转，于2019年1月5日出院。出院当晚再次发热，体温39.6℃，自行口服布洛芬后体温降至正常，间隔4～6小时体温再次回升，伴恶心、乏力、纳差，症状持续4天未见明显缓解，遂就诊于另一家医院，胸部CT检查：双肺间质性改变，左肺上、下叶渗出性改变，给予莫西沙星口服4天后，上述症状未见缓解，患者及家属为求进一步诊治就诊于甘肃省人民医院呼吸与危重症医学科，以肺炎收住。既往史：平素体健，否认慢性病史，否认结核等传染病病史，否认家族遗传性疾病。入院查体：生命体征平稳，口唇轻度发绀，双肺呼吸音粗，左肺下可闻及湿性啰音，双肺未闻及胸膜摩擦音；心率110次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾未触及，移动性浊音阴性，叩诊呈鼓音，双下肢无水肿。辅助检查：血气分析提示为Ⅰ型呼吸衰竭。细菌感染两项降钙素原、白介素-6明显升高，血常规提示白细胞、淋巴细胞在正常范围内，呼吸道病原体阴性，结核抗体阴性及真菌感染两项均阴性。肝功检查：白蛋白25.4 g/L，肝酶轻度升高，肺癌肿瘤标记物未见明显异常，血沉较快。腹部超声及全身淋巴结超声检查均未见明显异常。心脏彩超：左房轻度增大，左室射血分数56%。入院后行胸部增强CT：左肺异常密度影，双侧少量胸腔积液，双侧胸膜肥厚、粘连，双肺门及纵膈淋巴结肿大，部分钙化(见图A)。初步诊断：①重症肺炎(左肺) Ⅰ型呼吸衰竭 ；②肝功能不全；③低蛋白血症。治疗经过：入院后给予抗感染、抗病毒、化痰、保肝、营养支持等对症治疗。评估病情后在CT引导下进行经皮肺穿刺活检，病检结果回报：(左肺上叶)慢性炎性改变，未见异型细胞。电子支气管镜检查：支气管粘膜略充血、肿胀，余未见明显异常。支气管肺泡灌洗液细菌培养阴性，未找到结核分枝杆菌。治疗2天后复查血常规：白细胞较入院时升高，肝酶有所下降，患者仍有咳嗽、间断发热，体温波动在38.5℃左右；同时复查胸部CT：左肺病灶未见明显变化(见图B、C)。2019年1月22日再次在CT引导下行经皮肺穿刺活检，病检结果：(左肺下叶)慢性炎性改变，同时将穿刺肺组织外送病原体宏基因检测。二代基因测序(next-generation sequencing，NGS)技术结果提示：非结核分枝杆菌。明确诊断为非结核分枝杆菌肺病。当天调整治疗方案：莫西沙星 0.4 g口服，1次/日；利福平：0.6 g口服，1次/日；治疗3天后复查血常规恢复正常，患者体温恢复正常，精神明显好转。再次复查胸部CT：左肺炎症病灶与2019年1月15日变化不大，建议继续治疗(见图D、E)。出院后给予口服莫西沙星0.4 g，1次/日；利福平0.6 g口服，1次/日。半月后再次复查胸部CT：左肺异常密度影明显吸收(见图F)。随访过程中偶有咳嗽，无发热，无痰。

图1 胸部CT

注：A，2019年1月15日胸部CT示左肺上下叶异常密度影，双侧少量胸腔积液，双侧胸膜肥厚、粘连；B～C，治疗4天后于2019年1月20日复查示左肺上叶渗出有所吸收，下叶病灶进展；D～E，2019年1月28日复查示左肺上叶渗出病灶有所吸收，下叶病灶进展；F，2019年2月12日复查示左肺渗出病灶明显吸收

2 讨论

非结核分枝杆菌 ( nontuberculous mycobacteria，NTM)广泛存在自然界中，牛奶、鸟类及水源均可受NTM的污染[1-2]。NTM 有百余种，仅20余种NTM侵入人体后，引起肺、消化道、皮肤软组织、骨关节、淋巴结等部位感染。NTM肺病患者临床症状不典型，与肺结核患者表现相似，如咳嗽、咳痰、发热、盗汗、消瘦、咯血等，也可无任何临床表现[3]。但大多数NTM患者存在基础疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、肺囊性纤维化、尘肺病、肺结核和肺泡蛋白沉着症等。NTM肺病患者的胸部影像表现复杂多样，无特异性，可表现为渗出、空洞、结节、干酪样和纤维化等多种病变，该例患者肺部病变以渗出为主，与常见病原体及结核杆菌感染鉴别困难，常规抗感染治疗效果差，取病变组织采用NGS技术证实为NTM感染，给予针对性抗感染治疗后患者临床表现、影像学均明显好转。

NTM可通过呼吸道、胃肠道和皮肤等途径侵入人体，其致病过程与结核病相仿，NTM 的菌体成分和抗原性与结核分枝杆菌具有相似性，但其毒力、致病力弱于结核分枝杆菌[4]。NTM肺病的病理变化与结核分枝杆菌类似，但干酪样坏死较少，机体组织反应较弱。NTM侵入机体后通过一系列途径激活多种效应细胞，并释放多种细胞因子引起免疫反应。

NTM肺病的诊断主要参考2012年我国颁布的专家共识[5]， 患者具有呼系统症状和/或全身症状，经胸部影像学检查发现有孤立空洞、多灶性支气管扩张及多发小结节病变等，并排除其他疾病，在确保标本无污染的前提下，符合以下条件之一者可做出诊断：①痰NTM 培养2 次均为同一致病菌；②支气管肺泡灌洗液 ( bronchoalveolar lavage fluid，BALF) 中NTM 培养阳性1次，阳性度为2个“+”以上；③BALF中NTM培养阳性1次以上，且抗酸杆菌涂片“+”以上；④肺活组织检查发现有分枝杆菌病的组织病理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)，且组织NTM培养阳性；⑤肺活组织检查发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变，且痰和/或BALF中NTM培养阳性。无论NTM肺病、肺外NTM病或播散性NTM病，均需进行NTM菌种鉴定。

目前治疗NTM病的药物主要有新型大环内酯类、利福霉素类、乙胺丁醇、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、复方磺胺甲噁唑等。大环类酯类中的克拉霉素和阿奇霉素是近20 年来治疗NTM最常用的药物，利福平、乙胺丁醇、氧氟沙星、莫西沙星、替加环素、头孢西丁、磺胺类等对NTM均有一定作用，但不同的菌种具体用药及剂量有所差异，治疗需个体化，总疗程为培养阴转后12个月以上[5]。

由于 NTM 肺病患者的临床、影像学表现均与肺结核相似，鉴别诊断较困难，临床上对痰涂片阳性，抗感染治疗效果差，除考虑肺结核外，还要考虑 NTM 肺病的可能，可通过分子生物学等新的检测技术早期诊断 NTM感染，及早给予针对性治疗可缩短住院时间，节约医疗成本。