尿促性素促排卵在卵巢功能正常的不孕患者首次行IVF-ET助孕中的价值

纪冬梅 邹薇薇 邓晓红 李欣媛 陈蓓丽 章志国 周 平 魏兆莲 曹云霞

体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryotransfer, IVF-ET)技术作为不孕不育的重要治疗手段在我国属于自费医疗项目，患者家庭需承受较重的经济负担，其中控制性促排卵过程(controlled ovarian stimulation，COS)中促排卵药物促性腺激素(gonadtrophin, Gn)的费用占比较高，因此寻求性价比更高的COS方案、减轻患者医疗费用具有重要社会意义。尿促性素(human menopausal gonadotropin，HMG)又称人绝经期促性腺激素，因拥有促性腺激素的活性而被应用于IVF-ET促排卵，以往主要用于卵巢低反应及IVF-ET反复失败者，可以显著降低促排卵的费用[1-5]。对于卵巢储备功能正常且首次行IVF-ET助孕的患者，通常首选促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogues, GnRHa)降调节结合重组促卵泡素(recombinant follicle stimulating hormone, rFSH)的长方案促排卵，该类患者首选HMG促排卵方案进行IVF-ET的报道目前尚少[6]。本研究通过回顾性分析国产HMG应用于卵巢功能正常且首次行IVF-ET的不孕患者促排卵临床结局与性价比，探讨HMG替代进口rFSH进行促排卵的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年8月至2018年4月在安徽医科大学第一附属医院生殖医学中心的147例不孕女性为研究对象，按促排卵方案不同进行分组，其中63例采用HMG联合氯米芬/来曲唑促排卵者设为HMG组；另84例行标准长效长方案即GnRHa加rFSH促排卵者设为rFSH组。纳入标准：首次行IVF-ET助孕、年龄≤35岁、体质指数(body mass index, BMI)≤25 kg/m2、促卵泡素(follicle stimulating hormone, FSH)<8.5 IU/L，雌二醇(estradiol, E2)<180 pmol/L，窦卵泡数6～10枚。排除标准：卵巢功能减退、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症等或其他生殖系统疾病者。两组患者年龄、不孕年限、BMI、基础FSH、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 HMG促排卵 患者于月经周期第2～3天行性激素和超声检查，并给予肌肉注射HMG 150～225 IU(商品名：乐宝得；生产企业：丽珠集团丽珠制药厂；75 IU/支)，同时口服枸橼酸氯米芬胶囊(商品名：拜可恩；生产企业：上海衡山药业有限公司；50毫克/粒) 50 mg/d或来曲唑片(商品名：芙瑞；生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司；2.5毫克/片)2.5～5.0 mg/d，酌情使用5天或至人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)注射日。当2个优势卵泡直径≥18 mm时，注射HCG 10 000 IU(商品名：注射用绒促性素；生产企业：丽珠集团丽珠制药厂；5 000 IU/支)或250 μg(商品名：艾泽；生产企业：默克雪兰诺有限公司；250 微克/支)诱发排卵。

1.2.2 rFSH长方案促排卵 采用安徽医科大学第一附属医院生殖医学中心经典的长效GnRHa降调节加rFSH促排卵，在使用rFSH前一个月经周期黄体中期给予GnRHa 0.9～1.25 mg(商品名：达菲林；生产企业：辉凌制药有限公司；3.75 毫克/支)行垂体降调节，月经第2～3天检查血FSH、LH和E2水平，当垂体完全降调节(FSH<5 IU/L，LH<5 IU/L，E2<50 pg/mL)后，给予rFSH 150～225 IU(商品名：果纳芬；默克雪兰诺有限公司；75 IU/支)，直至2个主导卵泡直径≥18 mm，注射HCG 10 000 IU或艾泽250 μg诱发排卵。

1.2.3 取卵、体外受精与胚胎移植 注射HCG后34～36 h 行阴道超声引导下穿刺取卵。取卵后2～6 h 授精，授精后16～18 h 检查受精情况，受精卵继续体外培养至第5天。两组新鲜移植的条件：①取卵后第5天有优质胚胎；②获卵数<20枚；③HCG日LH<5 mIU/mL；④HCG日孕酮(progesterone,P)<5 nmol/L；⑤HCG日子宫内膜厚度>8 mm。不符合新鲜移植条件的患者行全胚胎冷冻，取卵后第三次月经周期行解冻胚胎移植。胚胎移植后常规黄体支持，移植后11 d检测血或尿HCG，阳性者于移植后30 d行阴道超声检查，见孕囊及原始心管搏动者为临床妊娠，并继续黄体支持至移植后65 d。

1.3 观察指标及判定标准 ①记录两种促排卵方案的Gn用量、使用时间和费用；②统计两组获卵数、卵子成熟率、受精率、卵裂率以及囊胚形成率，比较两组取卵后中重度卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)发生率；③比较新鲜移植患者的临床妊娠率和流产率，解冻移植周期的累积妊娠率与流产率，以及总累计活产率/继续妊娠率。判定标准：移植后30天，超声检查确认孕囊存在，诊断为临床妊娠，临床妊娠率=临床妊娠数/移植周期数；未能获得活产称为流产，流产率=流产周期数/临床妊娠数。解冻周期累计妊娠率=妊娠周期数/患者例数。总累计活产率/继续妊娠率=(新鲜+解冻周期活产/继续妊娠例数)/患者例数。

2 结果

2.1 两组促排卵及胚胎发育情况比较 HMG组的平均获卵数小于rFSH组，Gn使用时间、用量和费用也低于rFSH组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组促排卵及胚胎体外发育情况比较

2.2 两组临床结局比较 HMG组15例新鲜移植，54例解冻移植；rFSH组24例新鲜移植，73例解冻移植。两组间OHSS发生率、临床妊娠率、流产率、总累积活产/继续妊娠率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组临床结局比较[例(%)]

注：*为校正χ2检验

3 讨论

rFSH和HMG是临床常用的两种促排卵药物，目前全国绝大多数生殖中心常规使用rFSH进行促排卵，但是进口rFSH(278元/75 IU)费用远远高于国产HMG(23元/75 IU)，给不孕症患者带来较大的经济负担。本研究主要目的是通过比较上述两种药物在不同促排卵方案IVF-ET中的应用效果，从而探讨HMG替代促排卵方案的安全性、有效性以及性价比，为常规不孕症患者临床选择促排卵药物提供指导。

本研究结果显示，HMG促排卵可缩短Gn使用时间、降低Gn费用(P<0.05)，降低了患者的治疗成本。可能为长方案GnRHa降调节的抑制作用，导致卵巢对Gn的敏感性下降，以致rFSH使用时间延长、用量增加[7]。虽然本研究中HMG组平均获卵低于rFHS组(P<0.05)，但是获得了与rFSH长方案组相似的胚胎体外发育结局如受精率、卵裂率、囊胚形成率以及相似的临床妊娠结局如临床妊娠率、流产率和活产率。既往有研究[7-8]报道HMG与rFSH促排卵的获卵率、妊娠率、流产率相近，且rFSH组的OHSS发生率高于HMG组。Meta分析[9-10]也证实，使用HMG促排卵组的新生儿出生率较rFSH高4%，具有较高的安全性和有效性。但沈娟等[6]发现，卵巢功能正常患者在IVF-ET过程中采用HMG微刺激方案的临床结局明显低于标准长、短促排卵方案，主要原因是该研究中微刺激组的Gn使用时间和数量均低于标准长、短方案组，所以获卵数以及优质胚胎数均低于常规促排卵方案获卵枚数，从而影响妊娠结局。而本研究中，虽然HMG组平均获卵少于rFSH组，但是平均获卵数为(12.43±7.07)枚，远大于上述研究中的获卵数(3.1±1.6)枚，获得较好的胚胎发育和妊娠结局，说明HMG促排卵同样能获得满足临床需要的卵子和胚胎。既往报道[11-12]显示，如果单纯使用HMG促排卵可导致高LH环境和卵母细胞提早黄素化，降低临床妊娠率，本研究在HMG促排卵的过程中联合克罗米芬或来曲唑抑制早发的内源性LH峰，防止卵母细胞提前黄素化，可能也与较好胚胎发育和妊娠结局有关。此外，令人意外的是本研究中HMG组的新鲜移植周期临床妊娠率略高于rFSH组(P>0.05)，与以往研究结果不同，提示新鲜移植的患者体内克罗米芬或来曲唑不良的抗雌激素作用很小或不存在，推测可能与较多卵泡生长导致体内高雌激素水平补偿了克罗米芬/来曲唑的轻度拮抗雌激素作用有关[13]。2019年一项最新研究[14]获得与本研究相似的结果，发现使用高纯度HMG促排卵组的获卵率、卵子成熟率、受精率、临床妊娠率、种植率和流产率与rFSH促排组相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，但是HMG组获得了更高的可用胚胎率和临床妊娠率，推测可能与HMG组取卵日血清胰岛素样生长因子-1及其结合蛋白水平升高改善内分泌环境有关。但是本研究属于回顾性研究，样本量有限，需设计大样本、前瞻性、随机对照试验来进一步证实HMG的有效性和经济性。

综上所述，对于年轻卵巢功能正常、首次行IVF/ET助孕患者，采用HMG联合克罗米芬或来曲唑的微刺激促排卵可获得与rFSH长方案促排相似的临床结局，并且具有治疗周期短、性价比高等特点，有助于减轻患者家庭经济负担，值得临床推广使用。