抗MDA5抗体阳性的皮肌炎患者的临床特征及对其预后的影响

曹 晶，张 红，王鸣军

（苏州大学附属第一医院风湿科，江苏 苏州 215006）

典型皮肌炎（classical dermatomyositis, CDM）指有近端肌无力、肌炎的客观依据、皮肌炎样特征性皮损的皮肌炎（DM）。此外，DM有一种特殊的亚型，即具有典型的DM皮疹，但在6 个月之内无明显肌肉受累的临床症状和实验室表现（如肌肉活检、血清酶学水平和肌电图的异常），可诊断为临床无肌病性皮肌炎（CADM）[1-2]。

抗黑色素瘤分化相关基因-5（MDA5）抗体是一种首先发现于CADM中的自身抗体，临床上常见于DM患者，在PM、系统性硬化症等其他疾病中偶有阳性的报道[3]。大量研究报道称，抗MDA5抗体阳性与DM患者的快速进展的间质性肺病（RPILD）呈密切相关，尤其是在临床上的肌病亚组CADM中[4-6]。

在这项研究中，我们回顾性分析了36 例DM患者的临床资料，其中包括15 例抗MDA5阳性患者。

1 资料与方法

1.1 研究对象 我们回顾性研究了2013年01月01日—2019年10月01日在苏州大学附属第一医院诊治的36例DM患者。所有上述患者均符合DM的Sontheimer CADM诊断标准和/或Bohan-Peter分类标准。符合人体试验伦理学标准，已得到伦理委员会的批准，并获得了患者的知情同意。收集病例相关信息，详细记录这些患者的年龄、性别、皮疹、肌力/肌痛等临床症状以及一些相关的实验室指标，其中包括：肌酸激酶（CK）、铁蛋白（Fer）以及胸部高分辨CT（HRCT）等。

采用ELISA法测定血清中的MDA5抗体。以此将所有DM患者分为MDA5阳性患者和MDA5阴性患者。大部分抗MDA5抗体阳性与阴性患者的胸部HRCT影像学上均提示有间质性肺病（ILD）的典型改变，比如结节、磨玻璃和实心阴影等炎症变化，蜂窝变化、胸膜增厚和胸膜下线阴影等纤维变化。同时对其进行2 名以上专业的风湿病专家临床评估。

1.2 统计分析 使用平均值的t检验进行分组比较；Fisher's精确测试被用来评估频率。所有统计学处理均采用SPSS 23.0统计软件进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 15 例抗MDA5抗体阳性的患者均为CADM患者本研究中，36 例DM患者中有15 例抗MDA5阳性患者。15 例患者均无肌痛、肌力明显下降等临床表现，虽然其中2 例血清CK高于正常值，但其肌电图或肌活检未见明显肌源性损害。因此，根据Sontheimer CADM诊断标准，我们可以认为本研究中15 例抗MDA5阳性患者均为CADM患者。

2.2 抗MDA5抗体阳性患者出现DM特征性皮疹、皮肤破溃的概率较抗MDA5抗体阴性患者高，并且皮损症状较严重，但其血清CK水平较抗MDA5抗体阴性患者低 我们将36 例DM患者分为抗MDA5阳性组（n＝15）和抗MDA5阴性组（n＝21)，对比分析了DM患者皮肤改变相关临床特点。我们发现MDA5阳性患者组中，9 例患者见眶周红肿，6 例患者见技工手皮疹，10 例患者见Gottron疹，8 例患者皮肤破溃。抗MDA5阴性组中，3 例患者可见眶周红肿，2 例患者可见技工手皮疹，5 例患者见Gottron疹，2 例患者皮肤破溃。换言之，抗MDA5抗体阳性患者皮疹、皮肤溃疡的发生率显著高于抗MDA5阴性组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

本研究通过独立样本的t检验方法，我们发现15例MDA5阳性患者的CK水平显著低于抗MDA5阴性患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 抗MDA5抗体阳性与阴性患者CK实验室结果比较（U/L，±s）

表2 抗MDA5抗体阳性与阴性患者CK实验室结果比较（U/L，±s）

组别 n CK t P抗MDA5阳性组 15 64.54±83.11 -6.2 0.001抗MDA5阴性组 21 1 507.39±1 061.84

2.3 抗MDA5阳性组患者DM-ILD发生率较抗MDA5抗体阴性组高，且该抗体与RP-ILD密切相关 本研究经肺部HRCT证实，15 例抗MDA5抗体阳性者中有12 例DM患者合并ILD，其中有7 例于短期内肺部损害进展迅速，被诊断为RP-ILD，随访过程中有2 例患者在1 个月内因急进性ILD死于呼吸衰竭。综上，相比于抗MDA5阴性患者，抗MDA5抗体阳性患者更易并发ILD（χ2＝4.967，P＝0.028），且RP-ILD的并发率明显高于该抗体阴性患者（χ2＝6.438，P＝0.012）。（表3）

表3 抗MDA5阳性和阴性患者合并间质性肺炎比较结果

2.4 RP-ILD患者的血清Fer水平高于非RP-ILD患者，血清Fer水平升高与DM-ILD的病情活动度和严重度相关 本研究通过t检验的独立样本统计分析，我们可以发现抗MDA5抗体阳性伴发ILD的DM患者的SF水平明显高于MDA5抗体阴性的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 MDA5阳性和阴性PM-ILD患者Fer实验室结果比较（ng/mL，±s）

表4 MDA5阳性和阴性PM-ILD患者Fer实验室结果比较（ng/mL，±s）

组别 n Fer t P MDA5+ DM-ILD组 12 1 072.95±759.58 4.134 0.001 MDA5- DM-ILD组 9 154.76±106.53

为了进一步探究血清Fer水平与PM-ILD的相关性，我们根据患者肺部进展情况，将21 例DM-ILD患者（12 例MDA5阳性患者和9 例MDA5阴性患者）分为RP-ILD组和非RP-ILD组。通过独立样本t检验方法，我们发现RP-ILD组的血清Fer水平高于非RP-ILD组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表5）

表5 RP-ILD和非RP-ILD患者Fer实验室水平比较（ng/mL，±s）

表5 RP-ILD和非RP-ILD患者Fer实验室水平比较（ng/mL，±s）

组别 n Fer t P RP-ILD组 9 1 560.19±465.01 7.8 0.001非RP-ILD组 12 357.81±350.88

其中有2 例在之后随访过程中并发RP-ILD的DM患者，在初次就诊时并无明显的呼吸道症状，胸部HRCT也仅仅提示存在散在的炎性纤维灶或结节，但初次就诊时其血清Fer水平已出现异常增高（＞1 500 ng/mL）。另有1 例DM患者的治疗随访过程中，在胸部HRCT还未提示ILD存在明显进展的情况下，伴随着他们的呼吸道症状不断恶化，其Fer水平也已异常升高。

3 讨论

临床CADM是指临床上DM患者仅有特征性皮损或仅以皮损为主，却往往不伴有肌痛、肌无力和血CK异常升高[7]。根据以上诊断标准，本研究中15例抗MDA5抗体阳性患者均可诊断为CADM。

我们的数据证明，相较于抗MDA5阴性患者，抗MDA5阳性患者更易伴发眶周红肿、Gottron疹、皮肤溃疡等皮肤改变症状，但多不伴有肌痛/肌无力等症状，实验室指标血清CK水平也明显低于抗MDA5阴性患者。与以上结论一致的是，临床上很多DM患者发病过程中往往仅以DM典型皮损为主要表现，但是他们的肌力和血CK水平却无明显改变[8]。

有报道提示血清抗MDA5抗体阳性的DM患者的ILD发生率较高，且与RP-ILD密切相关，尤其是在临床上的CADM中[9-11]。肺间质纤维化患者的病重率及病死率较高，其早期临床体征不明显，查体偶及双肺底粗啰音，早期胸部X线片往往提示无明显异常。一旦病情进展至肺部纤维化，肺功能急速下降，往往容易伴发严重干扰，对糖皮质激素和/或免疫抑制剂的治疗效果差，病死率高[12]。本研究针对15 例抗MDA5抗体阳性DM患者进行随访，该过程中发现其中12 例的肺部HRCT均可提示小叶间隔增厚、不规则网状影、微结节等，也就是说抗MDA5抗体阳性患者病程进展中往往都伴发肺间质病变。该结果与先前很多文献报道一致：抗MDA5抗体阳性DM患者并发ILD的概率显著高于该抗体阴性患者，其肺部情况短期内迅速进展伴发RP-ILD的概率也明显高于该抗体阴性DM患者。也就是说，抗MDA5抗体既可被视为DM-ILD患者的特异性标志物之一，还可作为DM患者伴发RP-ILD的一种非常重要的参考证据。因此，临床上早期监测抗MDA5抗体水平或可通过早期治疗来有效干预或一定程度地逆转DM患者并发RP-ILD导致的肺部严重进展，改善患者预后，延长其生存期。

Fer是由活化巨噬细胞分泌的主要铁储存分子，能有效螯合有害的活性铁分子。高水平的血清Fer反映了DM-ILD患者的巨噬细胞水平异常激活并增加[5]。有意思的是，通过数据统计分析，我们还发现RP-ILD患者的Fer水平明显高于非RP-ILD患者，并且在胸部CT提示ILD出现及进展之前，Fer水平已经明显增高。随访过程中，我们发现有患者在治疗过程中出现呼吸道症状以及肺功能水平下降，而在胸部HRCT还未提示间质性病变的情况下，此时血清Fer水平已异常升高。由此我们可以假设血清Fer水平是较为重要的病情活动度和严重度的评价指标，Fer水平异常升高，特别是当血清Fer水平大于1 500 ng/mL时，或可提示DM患者预后不良。在过去，临床症状、体征和肺部图像被用来评价ILD的活动。现如今高血清Fer水平或可用来进一步研究证实对抗MDA5抗体相关DM-ILD相关性的预测价值。在临床上，Fer水平或可作为判断ILD的病情预后和指导治疗。

不过，考虑到本研究中DM患者的病例数，包括MDA5阳性患者病例数还不够充足，临床上仍需继续收集更多病例样本以及进行相关的基础性实验来研究证实抗MDA5阳性DM患者的临床表现以及该抗体与ILD患者病情预后的相关性。