脂质纳米载体在改善难溶性中药成分口服吸收中的应用

王 婷，顾永卫，刘继勇*

(1.山东中医药大学药学院，济南 250355；2.复旦大学附属肿瘤医院药剂科，上海 200032)

口服是中药最常用的给药途径，病人的顺应性高，且经济、安全。由于很多中药有效成分溶解性较差，传统剂型(如水煎剂、片剂等)口服生物利用度低而很难达到预期药效。因此，如何提高中药脂溶性成分的溶解度，进而改善其生物利用度成为近年来国内外研究的热点。

Amidon等[1]认为药物的溶解度和渗透性是影响其吸收的关键，并以此为基础提出生物药剂学分类体系的概念。刘洋等[2]根据中药成分口服时的性质提出中药生物药剂学分类系统，并将难溶性中药成分分为4类：Ⅰ类为高溶解度、高渗透性药物；Ⅱ类为低溶解度、高渗透性药物；Ⅲ类为高溶解度、低渗透性药物；Ⅳ类为低溶解度、低渗透性药物。其中大部分的难溶性中药成分属于Ⅱ类或Ⅳ类。

生物利用度是评价药效的重要指标，药物在胃肠道内维持良好的溶解度是药物吸收的先决条件，其次，药物的渗透性也是决定药物吸收与否的重要因素。因此，如何提高药物的溶解度，改善肠道渗透性是提高难溶性中药生物利用度的关键。研究表明[3-4]，以脂类为基质的制剂可显著提高难溶性药物的溶解度，并促进药物的肠淋巴转运，再结合纳米给药系统对难溶性药物的溶解度和肠道渗透性的改善，可有效克服Ⅱ类和Ⅳ类难溶性中药成分口服生物利用度差的难题。利用脂质纳米载体(lipid nanocarriers,LN)提高难溶性中药有效成分的溶解度和渗透性，改善药物生物利用度成为目前中药现代化的研究重点。

1 LN 的分类

LN是以脂质为基础的纳米给药系统。口服LN分为纳米乳(nanoemulsion,NE)、自乳化给药系统(self-emulsifying drug delivery system,SEDDS)、固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle,SLN)和纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carrier,NLC)等。LN结合了纳米载体与脂质载体的优势，降低载体粒径，加强粒子黏附性，增大药物溶解度，改善渗透和吸收，提高药物稳定性，提升对病灶的靶向准确度，在很大程度上解决了口服难溶性中药成分在胃肠道吸收差、生物利用度低的问题。

1.1 NE NE又称为亚微乳，与微乳(microemulsion,ME)一样，均由油相、表面活性剂、助表面活性剂以及水相组成。ME粒径范围为50～1000 nm，是一种透明、低黏度的热力学稳定的胶体分散体系。NE为粒径<100 nm的动力学稳定胶体分散体系，与 ME 相比，因其高胶体稳定性和高比表面积以及更小的粒径而广受关注。NE和ME均需要大量的表面活性剂起到降低表面张力、维持体系稳定的作用，然而口服大量表面活性剂可能存在一定的副作用，另外水相可能导致药物的水解沉淀[5]。

1.2 SEDDS SEDDS是较为常用的LN，是由油相、表面活性剂、助表面活性剂组成的无水均匀液体混合物，口服后在胃蠕动搅拌下被消化道内的含水介质稀释，自发形成透明的O/W型微乳或NE，能够避免药物在储存过程中因水相而导致的水解或沉淀。

SEDDS不可直接口服，必须填充于胶囊后服用，但制剂中所含的赋形剂(如过氧化物)可能会导致明胶壳的交联，从而影响药物的活性及释放。因此，研究人员通过冷冻干燥、喷雾干燥等方法将SEDDS转化为固态，解决其稳定性等问题[6]。

1.3 SLN SLN以天然或合成的可降解、生物相容性高、毒性低的固态类脂(卵磷脂、三酰甘油等)为载体，内嵌或包载药物于类脂核中，得到粒径为10～1000 nm的LN。

SLN用固体脂质取代液体脂质，作为乳液、脂质体、聚合物纳米粒的替代载体[7]，可以采用高压乳匀法进行大规模工业化生产，性质稳定，制备简便，但存在因晶格排列紧密有序而造成载药量低及药物渗漏等问题。

1.4 NLC NLC是在SLN基础上研发的第二代LN，在制备过程中加入与固态脂质理化性质有较大差异的液态油或混合油脂，打乱固体脂质分子间紧密有序的排列，增加结构中不规则晶形的占比，提高载体的载药空间，解决了SLN载药量低及药物渗漏的问题。与 SLN 相比，NLC的粒径更小(80～200 nm)，理化性质更稳定，药物释放时间更长，载药范围也更广，是一种较为理想的给药系统。

2 LN促进药物吸收的机制

2.1 脂质提高难溶性成分的溶解度并促进淋巴转运 最初，研究人员发现许多水溶性差的药物会因摄入富含脂肪的食物而出现生物利用度提高的现象，从而意识到脂质能促进难溶性药物的吸收[8]。脂质对药物溶解度的提升存在双重机制：一是脂质在胃肠道中的存在会刺激胆汁分泌，促进消化道中胆盐和内源性胆汁脂质(包括磷脂和胆固醇)的分泌，增加胃肠道内胶束浓度，从而提高药物在消化道内的溶解度；另外，外源性脂质(及消化产物)能嵌入内源性胆盐结构，经过直接或间接消化，使胶束二次溶胀，促进药物溶解[9]。

淋巴吸收是药物口服后不经肝脏直接入血的另一途径。利用脂质可减少亲脂性药物在体内的肝脏首过代谢或间接增强淋巴转运，提高药物的生物利用度[10]。大多数的口服药物在小肠吸收后经门静脉先被肝脏代谢，之后再吸收入体循环，但脂质的消化可促进乳糜微粒的形成，使许多亲脂性药物通过肠淋巴及胸淋巴后，不经肝脏直接进入体循环[8]，达到绕过肝脏首过代谢，提高口服生物利用度的目的。

槲皮素是一种乳糜微粒依赖性转运的难溶性中药成分。Tran等[11]将槲皮素溶解在蓖麻油中制备成SEDDS，与槲皮素悬浮液相比，AUC0～24 h及cmax均比后者增加2～3倍，表明蓖麻油这种长链脂肪酸可促进大鼠乳糜微粒的形成，增加小肠中槲皮素的淋巴转运量，达到改善槲皮素生物利用度的效果。

Chaudhary等[12]用NLC包载水飞蓟素并给大鼠灌胃，当给予一定量的pluronic L-81(小肠淋巴脂质转运抑制剂)后，水飞蓟素的血药浓度出现明显的降低趋势；与混悬液组比较，NLC组肝脏首过效应显著降低，药物在肝脏中的含量增加，证明NLC能够利用乳糜微粒运输药物，促进淋巴转运吸收，有效避免药物的肝脏首过效应。

2.2 表面活性剂改善肠道渗透性 表面活性剂是脂质乳化过程中不可或缺的成分。LN中的表面活性剂能够促进消化道内胆盐胶束的形成；打开细胞间的紧密连接，增加细胞旁通透性[13]；促进膜溶解，增加膜流动性，提高细胞间通透性[14]，从而提高药物在消化道内的溶解度，改善吸收。

表面活性剂的含量和种类是影响药物吸收的关键。Chávez-Zamudio等[15]以磷脂为表面活性剂制备包载姜黄素的NE，发现姜黄素的生物利用度会随磷脂含量的增加而提高。Sessa等[16]采用与Caco-2细胞共孵育的方式评估不同处方NE的渗透性，发现白藜芦醇包载于以卵磷脂为表面活性剂制备的NE中，渗透率明显高于以其他表面活性剂(吐温20或甘油单油酸酯)制备的NE。

2.3 增强对胃肠道的黏附性 粒径对粒子的黏附性有极大的影响。纳米级别的载体粒径可显著提高粒子的黏附性，延长与肠壁的接触时间，从而延长药物在吸收部位的滞留时间，增加药物的胃肠吸收。李厚丽等[17]制备槲皮素固体脂质纳米粒(QT-SLN)并与原料药做对比，发现原料药在小鼠肠道内仅停留6 h左右就被排出体外，QT-SLN则长时间黏附于小肠壁而未被排入大肠，使槲皮素24 h吸收率>90%，是原料药24 h吸收率(40%)的两倍以上。

此外，载体所带电荷对载体黏附性的影响与粒径的影响相当[18]。相较于中性及带正电荷的脂质体，用阴离子表面活性剂制备的脂质体在肠道能表现出更高的累积量[19]。

2.4 维持药物的生物活性 LN自身稳定性良好，可维持药物的生物活性，并以载体整体的形式透过细胞膜，减少P-糖蛋白(P-gp)的外排，打破胃肠道的生物屏障限制。Sessa等[16]用不同的油相制备多种NE，荧光光谱显示白藜芦醇在整个实验过程中始终包载于纳米乳油滴内，并且也未在基底外侧检测到白藜芦醇的代谢物，说明NE在转运中能保持自身的完整及稳定，有效维持所运输药物的生物活性，避免其降解。陆秀玲[20]用ME包载盐酸小檗碱，与原料药分别和Caco-2细胞共孵育，发现在维持细胞膜完整的前提下，原粒药组细胞外排液中盐酸小檗碱的浓度高于ME组，说明ME是以整体的形式穿过细胞膜，保护药物不被P-gp识别，避免P-gp对药物的外排，增加其正向吸收。上官明珠[21]比较了载药纳米粒、药物和空白纳米粒混合物在动物体内的药动学实验结果，发现前者的生物利用度显著高于后者，表明药物包裹在载体内可增强其吸收，与后期细胞学实验结果一致，说明载体整体结构能促进药物在小肠的吸收。

3 LN在改善难溶性药物成分口服吸收中的应用

3.1 NE WU等[22]用NE包载黄芩苷，分析其与黄芩苷混悬剂在大鼠体内的药动学差异，结果表明NE的口服生物利用度比混悬液高14.56倍；使用乳糜微粒阻断法证明淋巴转运与黄芩苷NE的吸收量有关，表现为NE可有效降低药物的肝脏首过效应，提高药物的生物利用度。

NE处方中的大量表面活剂口服可能会引起潜在的副作用。黄芩素是从黄芩根中提取的一种难溶性黄酮类成分，具有抗癌、抗氧化、抗病毒等多种药理活性。YIN等[23]利用高压乳匀法的高机械能降低载体粒径，将制备的黄芩素NE中表面活性剂的量降至油量的10%。NE与Caco-2细胞共孵育24 h后，细胞的存活率>90%，得到了明显提高，说明该NE细胞毒性低；与黄芩素悬浮液以及普通黄芩素乳剂进行对比，NE 组的生物利用度分别是混悬液组和普通乳剂组的524.7%和242.1%，表明少量表面活性剂依然对肠上皮细胞具有良好的亲和性，可增加肠上皮细胞的渗透性，促进黄芩素在肠道内的吸收，为降低NE因表面活性剂而产生的副作用提供了新思路。

3.2 SEDDS SEDDS可利用其自身结构保护药物，提高药物的稳定性及疗效。姜黄素是一种稳定性差的难溶性中药成分，研究表明胡椒碱作为葡萄糖醛酸转移酶抑制剂能提高姜黄素的稳定性和吸收率。李秋萍[24]将姜黄素-胡椒碱制成复方SEDDS，发现该复方SEDDS中姜黄素降解率为4.63%，显著低于复方悬浮液中姜黄素的降解率(14.49%)；与复方混悬液组相比，复方SEDDS灌胃组减轻小鼠溃疡性结肠炎临床症状的疗效更显著，证明了复方SEDDS可提高姜黄素的疗效。

银杏酮酯是从银杏叶中提取的黄酮和萜内酯类混合物，临床主要用于治疗冠心病、脑血栓等。熊颖等[25]以银杏酮酯为模型药物制备SEDDS，与市售杏灵颗粒比较发现，SEDDS可提高药物的cmax和tmax，降低药物消除速率，延长半衰期，且AUC0～∞是后者的152.47%，比现有制剂具有更高的生物利用度。

3.3 SLN SLN结合了聚合物纳米粒以及脂质载体的优点，在药物递送领域得到广泛应用。水飞蓟宾是一种具有抗氧化、抗炎效果的黄酮木脂素类化合物，作为保肝药物疗效确切，且具有抗肿瘤活性。厉英超等[26]用高压乳匀法制备水飞蓟宾固体脂质纳米粒(SIL-SLN)。与普通剂型相比，SIL-SLN显著增强了水飞蓟宾的抗肝纤维化作用。何军等[27]用山榆酸甘油酯包载水飞蓟素(SM)制备SM-SLN，与益肝灵片比较发现，SM-SLN延迟了药物的达峰时间，提升其平均驻留时间(MRT)至后者的4.8倍，提高其相对生物利用度至片剂的258%，表明SLN可促进SM的吸收。

HU等[7]利用超声波与高压乳匀法制备了隐丹参酮(CTS)固体脂质纳米粒(CTS-SLN)，体内研究发现SLN可改变CTS的代谢行为。与悬浮液相比，SLN组CTS的代谢物浓度很低，体内分布更广。该结果说明NLC可有效降低CTS的首关效应，提高其口服生物利用度。

3.4 NLC NLC作为第二代LN，具有更高的物理稳定性，通过调节液体和固体脂质的比例，能从载体中更好地释放药物。TIAN等[28]用牛磺胆酸(taurocholic acid,TCA)作为配体修饰姜黄素纳米结构脂质载体(Cur-NLC)，发现TCA修饰的Cur-NLC不易在酸性环境中释放，可增强纳米粒因胆汁酸转运蛋白而触发的胞吞作用，并且TCA能够促进胆汁的分泌，提高药物在胃肠道内的溶解度，Cur-NLC在被TCA修饰后口服给药，AUC比未被修饰的Cur-NLC高5～15倍。

反式阿魏酸是一种溶解度差的具有抗氧化、抗炎及保护心脏作用的桂皮酸衍生物。ZHANG等[29]分别制备包载反式阿魏酸的SLN与NLC，发现NLC载药量更大，能改善SLN药物易泄露的缺点，且其AUC及cmax远高于SLN，体现出NLC在药物递送中的优势。

4 展 望

难溶性药物的理想口服制剂应具有提高药物溶解度、更大程度改善生物利用度的效果，同时其血药浓度-时间曲线需具有可重复性。LN在改善药物溶解度和渗透性，提高难溶性中药成分的口服吸收上能发挥独特优势，具有替代传统剂型的潜力，对中药现代化研究具有重要意义。

在某些情况下，合适的LN处方与富含脂质的食物可达到协同效果，但合适的处方仍需以一定经验为基础，提高药物在体系中的溶解度，并确保制剂口服后仍能维持体系的高度分散特性，这要求LN具有准确的体内外相关性预测。但就目前而言，这还存在一定困难，需进一步的尝试和研究。

研究人员期望利用LN的表面可修饰性研发多功能LN，提高LN的优势，克服其载药量低以及载体稳定性差等问题，达到进一步提高药物疗效的目的。复方配伍对LN研究而言，成本高昂，其特异性及安全性还需进一步确定。虽然目前的单体研究无法体现传统中医药的复方配伍特点，但从长远角度来说，这为日后复方的LN探索奠定了坚实的基础，为中药现代化研究提供了更多的选择。