米诺环素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎的用药安全性分析

曾 娜，王小洁，孙华君

(上海市儿童医院，上海交通大学附属儿童医院药学部，上海 200062)

肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae,MP)是儿童和青少年呼吸道感染的常见病原体。肺炎支原体肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)占住院儿童社区获得性肺炎的10%～40%[1-3]。大环内酯类药物是治疗儿童MP感染的首选药物。近年来，随着大环内酯类药物在儿童呼吸道感染中的广泛应用，儿童耐药MP感染呈上升趋势，大环内酯类抗生素对耐药菌株感染病例的临床治疗效果呈下降趋势[4]，耐药菌株的出现给儿童MPP的治疗带来挑战。对于儿童难治性MPP，喹诺酮类、四环素类药物也是欧美国家推荐的治疗药物[5]。日本支原体学学会撰写的指导原则中，对于耐大环内酯类MPP，仍然推荐大环内酯类作为一线治疗药物，但是如果一线用药后48～72 h内发热没有消退，则推荐使用二线治疗药物，即四环素和托氟沙星(tosufloxacin，别名妥舒沙星)，用药疗程为7～14 d[6-7]。虽然托氟沙星在日本被批准用于儿童肺炎，但未明确纳入支原体肺炎的治疗药物中；同时，国内喹诺酮类药物说明书均标明“18岁以下患者禁用”，故喹诺酮类药物在儿科应用很少。而四环素类药物对于牙齿发育的不良反应使其在儿童中的应用受到限制，尤其是8岁以下儿童人群。但四环素类的药品说明书在标明“本品可引起牙齿永久性变色，牙釉质发育不良，并抑制骨骼的发育生长，故不推荐用于8岁以下的儿童”之后还提及，“除非预期的利益高于可能的危险”。将四环素类药物用于对大环内酯类抗生素耐药的难治性MPP的治疗，便属于“预期的利益高于可能的危险”，经患儿家长知情同意后，可选择使用该类药物治疗，但是其安全性仍是家长和临床医务工作者关注的重点。本研究旨在探讨四环素类药物米诺环素治疗儿童难治性MPP的近期和中期安全性，为儿科医师对该病的临床治疗提供参考。

1 资料和方法

汇总医院信息系统中2018年1-12月使用米诺环素的MPP住院患儿的基础信息以及用药记录、病史记录。上述患儿出院后6个月对其进行电话随访，对患儿住院期间和出院后的肝肾功能指标、血常规指标、药品不良反应(ADRs)表现、皮肤色素沉着及牙齿整齐度、色泽等发育情况进行汇总统计。鉴于用药时间和累积剂量等数据属于偏态数据，因此采用四分位数，即“M[Q1，Q3] ”形式表示。

2 结 果

2.1 基本情况 共收集76例患儿资料，其中男40例，女36例；年龄0.58～14.58岁，其中年龄<8岁者33例(1～3岁3例，3～6岁12例，6～8岁18例)，年龄≥8岁者43例(8～13岁40例，≥13岁3例)。年龄<8岁的患儿，均对其家长进行了充分的告知并签署知情同意书。所有患儿在使用米诺环素之前均用阿奇霉素或环酯红霉素治疗1～2个疗程，但仍持续发热，咳嗽症状明显。对所有患儿均进行生化、血常规、血MP抗体IgM及痰液MP聚合酶链式反应(PCR)检查，部分患儿行肺泡灌洗液MP PCR检查。所有患儿在治疗后均达到体温平稳48 h以上，咳嗽症状明显好转而出院。

2.2 难治性MPP中的耐药位点突变情况 76例MPP患儿中，有69例(90.79%)存在23S rRNA点突变，为耐药菌株感染。其中接受咽拭子MP耐药位点检测者74例，57例(77.03%)存在位点突变。接受肺泡灌洗液MP耐药位点检测者45例，41例(91.11%)存在位点突变。咽拭子和肺泡灌洗液MP耐药位点检测均存在突变者29例。见表1。

2.3 米诺环素用法用量及疗程33例<8岁的患儿，口服米诺环素胶囊，q12 h给药者28例，qd给药者5例； 米诺环素胶囊单次最低剂量为0.9 mg/kg，单次最高剂量为3 mg/kg，其中有3例首剂量加倍；用药疗程为2～17 d，疗程中位数为12[7，14] d，众数为14 d。累积剂量中位数为800[400，1280] mg，众数为1400 mg。

表1 患儿耐药位点突变情况Table 1 Mutations of drug resistance sites in children

43例≥8岁的儿童，口服米诺环素胶囊，q12 h给药者21例，qd给药者22例；米诺环素胶囊单次最低剂量为1 mg/kg，单次最高剂量为2.79 mg/kg，其中有6例首剂量加倍；用药疗程为3～30 d，疗程中位数为10[7，12] d，众数为7 d。累积剂量中位数为910[600，1200] mg，众数为700 mg。

2.4 住院期间ADRs发生情况 本次调查的病例中，住院期间有3例疑似ADRs，均属轻度，未发生肾功能损害和外周血细胞减少等，未发生严重ADRs，均未影响用药。有1例很可能为药品导致的皮疹，属轻度，停药后好转。ADRs情况汇总见表2。

表2 药品不良反应汇总Table 2 Summary of adverse drug reactions

ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶

2.5 出院后随访情况 76例患儿出院后，仅15例患儿有再次来本院就诊信息，并且检查过肝生化指标，均显示正常。其中1例在住院期间曾发生疑似药品导致肝功能受损的患儿，在出院1个月后的随访中，肝功能指标[丙氨酸转氨酶(ALT) 63 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST) 29 U/L]，显示基本正常。针对可以联系到的54例患儿(<8岁者25例，≥8岁者29例)，在出院后6个月进行了电话随访。患儿家长反馈，患儿总体未见异常，均未发生明显的皮肤色素沉着、牙齿变色、牙釉质发育不全和肝肾功能损害等情况。

3 讨 论

MPP占住院儿童社区获得性肺炎的10%～40%[1-3]。该病具有病程长，易复发或迁延不愈，重者还可伴肺外组织、器官病变的特点，而且MP缺乏细胞壁结构，一些常用抗菌药物(青霉素、头孢菌素等)对其不起作用，加之儿童生长发育特殊性给药物选择带来了诸多限制，因此目前临床治疗儿童MP感染主要选择大环内酯类药物。近年来，大环内酯类药物耐药MP呈增多趋势，国内外多篇文献报道分离到的对大环内酯类药物耐药的MP病原株，均发现存在23S rRNA结构域V区2063位和2064位的点突变。目前认为，核糖体50S亚基23S rRNA结构域V区中心环的大环内酯作用靶位基因的点突变可能是产生耐药性的主要机制[4]。临床亦观察到大环内酯类药物治疗无效的病例和难治性或重症MPP有增多趋势，使临床治疗面临极大的挑战。

米诺环素为半合成四环素类抗生素，通过特异性地与核糖体30S亚基A位点结合，阻止氨基酰-tRNA在该位点的联结，抑制肽链延长而发挥抗菌作用。四环素类药物保持着对MP的强大抑制活性。临床已有将米诺环素用于儿童耐药性MPP的治疗，并获得显著的治疗效果。但因其潜在的可能使牙齿变色或牙釉质发育不良等ADRs，仅应用于8岁以上的患儿[8-9]。而在临床实践中，仍有相当一部分8岁以下的患儿也存在对大环内酯类药物耐药MP的感染，临床医师在治疗这些耐药的难治性MPP过程中，在药物选择上遇到困难，主要是担忧用药的安全性。

本研究以本院收治的76例耐药MPP患儿作为研究对象，分析其住院期间的病历资料以及出院后6个月随访所获的药物安全性指标，结果提示，米诺环素在儿童人群中的使用比较安全，在<8岁儿童中的安全性也较高，支持国外同行的推荐意见。

总之，对大环内酯类药物耐药性MPP患儿采用米诺环素治疗，在确保合适的剂量和疗程的前提下，安全性较高，临床可以适当选择。由于本研究只观察了患儿药物治疗后6个月的情况，并且观察例数少，尚需大样本、长时间的追踪研究进一步确证。