安罗替尼致多种严重药品不良反应一例

王园姬，张文静，焦 洋，秦 浩

(1.海军军医大学长海医院药学部，上海 200433；2.西安市第一医院药学部，西安 710002；3.海军军医大学长海医院呼吸科，上海 200433)

安罗替尼(anlotinib)是一种新型小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，可抑制VEGFR1-3、c-Kit、PDGFRβ的激酶活性，发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。2018年5月安罗替尼被国家药品监督管理局批准用于非小细胞肺癌的三线及更高线治疗，其服用方法为起始剂量12 mg，连服2周，停药1周。安罗替尼的安全性数据中报告的最常见药品不良反应(ADRs)为高血压、乏力、手足皮肤反应、胃肠道反应、肝功能异常、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿等，发生率均≥20%，其中手足皮肤反应的发生率高达43.54%。本文报道1例服用安罗替尼两周内发生严重手足皮肤反应、高血压及高脂血症的病例，探讨引起手足皮肤反应的原因及其药物治疗，以期为临床安全、合理应用安罗替尼提供参考。

1 病例资料

患者，男，39岁，因“反复咳嗽伴胸闷，确诊肺腺癌7个月余”，于2019-02-11入住海军军医大学长海医院呼吸科。患者自2018年6月开始，无明显诱因出现刺激性干咳、胸闷，咳嗽呈阵发性，无痰，胸闷多发作于夜间平卧位时，活动时无明显加重，于2018-06-20确诊为右下肺腺癌，先后以培美曲塞联合卡铂和贝伐珠单抗(商品名 安维汀)治疗4次、培美曲塞联合贝伐珠单抗治疗3次后，于2018-12-12行PET-CT提示左侧股骨转移，遂更改化疗方案为多西他赛联合贝伐珠单抗治疗。2019-01-10患者自感右前胸及后背疼痛加重，左侧股骨仍有疼痛，于2019-01-16开始给予口服安罗替尼12 mg行靶向治疗，服药两周后(2019-01-29)，停药1周，期间因双手指及双脚趾出现皮肤变化，于2019-02-06减量口服安罗替尼10 mg，服药5 d后于2019-02-10停药，并于2019-02-11入院。至皮肤科查体：双手指及双脚趾关节及末端多处出现红肿，局部呈暗红色，左侧尤甚，表面角化明显，有脱屑及皲裂(见图1)。双足底及脚趾红肿，周围散在红色斑片，有脱屑及皲裂，刺痛感明显，随后出现表皮硬化、脱屑，皮屑培养提示可见真菌菌丝，给予特比萘芬软膏局部涂抹。患者足部刺痛，严重影响行走。患者既往无高血压及高脂血症病史，服用安罗替尼后血压和血脂均升高，血压最高达160/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，总胆固醇6.75 mmol/L。根据患者的服药时间及以上症状出现的时间，判断为安罗替尼引起的ADRs，已上报至ADRs监测系统。

根据患者的疾病史及用药史，结合临床表现，确定为安罗替尼引起的手足皮肤反应，同时伴有高血压2级和高脂血症。给予替米沙坦片80 mg，qd，可控制血压在130～140/80～100 mm Hg。给予阿托伐他汀钙片20 mg，qn,口服降血脂治疗。告知患者避免手足部受压，避免用热水刺激。于2019-02-15改用纳武利尤单抗200 mg治疗后，当天出院。 两周后 (2019-02-28) 患者再次入院， 手足部症状明显缓解，关节红肿消退，触痛消失，局部角化减轻。复查总胆固醇降至3.71 mmol/L，三酰甘油降至2.25 mmol/L。服用替米沙坦片80 mg，血压可控制在138～148/80～90 mm Hg，仍未达到目标血压。嘱患者低盐低脂饮食，按时服用降压及降脂药物，继续规律监测血压。2019-03-01行第二次纳武利尤单抗(200 mg)治疗，次日出院。

2 讨 论

该患者服用安罗替尼后，发生了严重的手足皮肤反应、高血压及高脂血症，通过减量或停用安罗替尼、给予降压和调脂治疗等，手足症状明显缓解，血压和血脂也得到了控制。

安罗替尼的ADRs发生率很高，主要为高血压、手足皮肤反应、胃肠道反应、高血脂、肝功能异常和蛋白尿等。SUN等[1]报道了21例服用安罗替尼出现ADRs的患者，前两个周期出现高血压5例，三酰甘油升高6例，总胆固醇升高6例，手足皮肤反应4例，总胆红素升高5例，甲状腺功能亢进8例，甲状腺功能减退2例。斯晓燕等[2]报道了24例服用安罗替尼导致的ADRs，包括高血压、手足综合征、甲状腺功能异常，暂停或减量安罗替尼并对症处理后ADRs均得到控制，未出现药物相关的死亡。在安罗替尼Ⅲ期临床研究(ALTER-0303)中[3]，294例服用安罗替尼的患者，出现高血压199例，高三酰甘油血症131例，高胆固醇血症123例，手足综合征129例，腹泻104例。

2.1 手足皮肤反应 该患者在服用安罗替尼期间出现手足皮肤反应，以双手指末端、双脚趾关节及足底多处皮肤红肿伴针刺样疼痛为主要症状，伴手指角质层增厚、脱屑，主要发生于手和/或足部受压部位皮肤，如掌跎部位、手指、关节、脚趾等部位，特征表现为麻木、感觉异常、麻刺感、无痛感或有痛感，皮肤肿胀或出现红斑、脱屑、皲裂、硬结样水泡等。多数为肿瘤患者在接受化疗或分子靶向治疗2～4周后出现，症状严重程度呈剂量依赖性，在停药后可迅速缓解。目前报道较多的引起手足皮肤反应的药物为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(multi kinase inhibitor，MKIs)，如索拉非尼[4]、舒尼替尼[5]和阿帕替尼[6]。在ALTER-0303研究中[3]，安罗替尼组和安慰剂组分别有129例(占43.87%，3级反应患者数占3.74%)和13例(占9.09%，3级反应患者数占0%)患者出现手足皮肤反应。

美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)常见药物毒性反应分级标准4.0版，将手足综合征分为3级，即1级：手和/或足部的麻木、感觉迟钝或感觉异常，无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适；2级：手和/或足部的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常活动的不适；3级：手和/或足部湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能进行工作或日常活动的严重不适，痛感强烈，皮肤功能丧失。对于1级手足皮肤反应患者，可继续观察。对2级手足皮肤反应患者，应采取对症治疗，包括加强皮肤护理、避免继发感染，避免按压和摩擦，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂，发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗。3级手足皮肤反应比较少见，一旦发生，应下调一个剂量后继续用药，如下调剂量后ADRs仍持续，应停药。

目前，关于手足综合征的发生机制主要有炎症学说、细胞毒直接损伤学说、维生素B6缺乏学说和基因学说。也有报道称手足综合征由表皮细胞凋亡引起，这可能与累积服用药物后使血浆峰浓度过高有关。阿帕替尼相关的手足皮肤反应与血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和血小板源性生长因子受体(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)被抑制，使毛细血管受损，修复能力下降有关。当行走、洗手或进行其他日常活动时，手足部位受压，受损的血管会遭受压力损伤，从而出现手足皮肤反应[5]。另外，MKIs通过抑制表达于汗腺管上皮的 PDGFR和干细胞受体(c-Kit)，引起汗腺管病理生理学改变，导致手足皮肤反应。易于蓄积毒物浓度的外分泌汗腺，多数分布在手掌和足底部，这可能是靶向药物导致手足皮肤反应的发生机制[3]。

维生素B6对靶向药物引起的手足皮肤反应有疗效，推测其作用机制可能为手足皮肤反应与维生素B6缺乏引起的皮炎相似。有文献报道，超大剂量的维生素B6(180～300 mg/d)能够降低卡培他滨和阿帕替尼引起的手足综合征的发生率[7-8]。口服药物除了维生素B6外，还有维生素E及糖皮质激素等[9-10]，也可服用中药汤剂治疗MKIs引起的手足皮肤反应[11]。

2.2 高血压 血压升高是MKIs最常见的ADRs。安罗替尼作为抗血管生成药物，引起高血压的可能机制为：血管内皮细胞分泌一氧化氮(NO)减少，血小板分泌前列环素2(PGI-2)下降，小血管及毛细血管密度异常，血管僵硬，内皮素功能紊乱等[8]。在ALTER-0303研究中[3]，安罗替尼组和安慰剂组分别有67.69%和16.78%的患者出现了高血压，其中安罗替尼组39例出现3级高血压，1例4级高血压。血压升高多在开始服药后的2周内出现，使用利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道拮抗剂等常规降压药物可以控制。当发生3级或4级高血压(收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg)时，应暂停用药。如恢复用药后再次出现3级或4级高血压，应下调一个剂量后继续用药；如3级或4级高血压持续，建议停药。对于出现高血压危象的患者，应立即停药并接受心血管专科治疗。该患者在每日口服安罗替尼12 mg后未监测血压，后自觉有头晕症状，监测血压最高160/100 mm Hg，建议患者出院后继续每日监测血压2～3次。若服用替米沙坦片80 mg血压控制仍不达标(>130/80 mm Hg)，或有头痛、头晕等症状，应积极与心血管专科医师联系，在医师指导下接受联合降压药物治疗。

2.3 高脂血症 SUN等[1]报道，21例服用安罗替尼的患者在前两个周期中出现三酰甘油升高6例，总胆固醇升高6例。在ALTER-0303研究中[3]，294例服用安罗替尼的患者，131例出现高三酰甘油血症，123例出现高胆固醇血症。关于安罗替尼影响血脂的机制，任静[12]的研究认为可能是：(1)安罗替尼下调肝脏低密度脂蛋白受体的表达，减少低密度脂蛋白胆固醇的摄取；(2)通过抑制AMPK磷酸化，上调羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶表达。安罗替尼可能是通过以上双重作用导致高胆固醇血症。另一方面，安罗替尼可能通过抑制AMPK磷酸化，增强转录因子胆固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)的表达，从而促进肝脏脂肪酸合成。它还可能通过抑制肝脏雷帕霉素靶蛋白磷酸化，调节下游脂质代谢相关通路，从而影响脂质代谢。

由于安罗替尼可引起三酰甘油和胆固醇升高，建议用药患者低脂饮食。2级或更高级别的高胆固醇血症及高三酰甘油血症，应使用他汀类药物进行降脂治疗。