品管圈在降低异烟肼血药浓度监测结果异常低值发生率中的应用

赵 嫄，王 皓，周 俊，吕小会，郑修齐，雷 倩

(西安市胸科医院药剂科，西安 710000)

异烟肼是浓度依赖性抗菌药物，其血药浓度与临床疗效和杀菌作用相关[1]。临床主要监测异烟肼服药2 h后的达峰血药浓度，其正常峰浓度范围在3～6 μg/ml[2]。在日常监测工作中，<3 μg/ml即为低值，会影响临床疗效，而<1 μg/ml称为异常低值。出现异常低值需十分注意，容易造成异烟肼耐药。异烟肼的临界耐药浓度为0.2 μg/ml[3]，这也是大部分临床结核分离菌株药敏试验测定的最低抑菌浓度(MIC)。为确保感染部位药物浓度达到有效杀菌浓度，血药浓度应达到MIC的若干倍，例如浓度依赖性抗菌药物氟喹诺酮类，其血药浓度需达到MIC的8～10倍才能获得较好的疗效[4]。而异烟肼在结核高发区域——肺组织的浓度比血浆浓度高约1倍[5]。作者通过计算[(0.2×10)/2=1 μg/ml]，将异烟肼的异常低值定为≤1 μg/ml，以指导日常工作。有文献报道异烟肼血药浓度监测中低值的发生率高达43%[6]。导致异烟肼血药浓度低值出现的原因很复杂，有可控因素和不可控因素，很难对所有原因进行究因和查找。而异常低值发生率较低，且很多是由于能究因的可控因素导致的，因此本文以异常低值为切入点，找到可明确导致监测结果不准确的可控因素并进行整改，降低异常低值发生率的同时，也可以降低可控因素造成的低值的发生，提高监测数据的准确性，达到一举两得的目的，是很好的问题型主题。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象 选取西安市胸科医院2017年10-12月(品管圈活动前，共377例)和2018年6-8月(品管圈活动后，共659例)进行异烟肼血药浓度监测的患者作为研究对象。纳入标准为年龄18～65岁，服用异烟肼并参与血药浓度监测的患者。

1.2 实施方法 严格按照品管圈(QCC)的实施步骤，从品管圈组成、主题选定及计划拟定、现况把握与目标设定、解析及对策实施、效果确认等方面依次按序进行。

1.3 统计学处理 数据采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计数资料以百分比表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义，P<0.01为差异具有非常显著的统计学意义。

2 结 果

2.1 品管圈组成 本院针对临床出现的各种药物问题成立了“安准圈”。“安准圈”主要由药剂科血药浓度监测室和临床药学室的人员组成，同时也包含医务科及护理部的管理人员各1名，通过专业技术和行政管理相结合的手段，及时、高效地解决临床出现的用药问题。

2.2 主题选定及计划拟定 通过权重分析，从重要性、迫切性、可行性、圈能力、上级重视程度等5个方面进行打分，最终选定“降低异烟肼血药浓度监测异常低值发生率”为本次活动主题，圈能力得4分(总分5分，圈能力为80%)。

2.3 现况把握与目标设定 对2017年10-12月异烟肼血药浓度监测中出现的异常低值及发生原因进行检查，发现导致异常低值的主要原因是患者未能按时服药、护士采血不规范、医嘱给药方案不合理等。针对原因设定目标，分为直接目标和间接目标，直接目标主要是针对异常低值，其计算公式为目标值=现况值-(现况值×累计百分比×圈能力)= 11.67%-(11.67%×81.82%×80%)=4.03%。间接目标主要针对低值，Mota等[6]对服用异烟肼2 h后的血药浓度测定结果进行荟萃(meta)分析，得到异烟肼低值发生率为0.43(95%CI，0.19～0.46)，因此将低值的发生率目标确定为≤43%。

2.4 解析及对策实施 采用鱼骨图法进行解析，针对医师、护士、患者、监测人员4类人群的行为，对导致异常低值的可控因素进行要因分析和真因验证，结果见图1。针对真因拟定对策，最终确定了4条对策进行实施。

2.4.1 对策1 针对护理人员血药浓度监测采样时间不清楚、不理解的问题，对护士进行血药浓度监测业务全员培训，使其了解血药浓度监测基础知识，熟悉其意义和重要性，掌握给药和采血时效性的要求，做到对血药浓度监测工作“知其然并知其所以然”。联合护理部针对培训效果制作考卷，并进行考核。

2.4.2 对策2 由于规范患者服药时间需要护士协助完成，故针对患者记不住服药时间，对检测要求不重视的问题，为护理人员制定了细致的工作流程，指导护理人员规划给药和采样时间，制作血药浓度监测“小贴士”，方便患者了解服药和采血要求。

2.4.3 对策3 针对临床医师个体化给药意识不强、相关知识不足的问题，对临床医师进行业务培训。主要从个体化给药的意义、给药方案的设计、共患疾病带来的影响、药物相互作用等多方面进行讲解。

2.4.4 对策4 针对医师、护士对血药浓度监测流程及监测结果解读不熟悉的问题，制定标准化工作流程，从监测人群的纳入标准、医嘱的开具、样品采集、结果反馈及应用等多方面进行全流程的标准化建议。

2.5 成果确认

2.5.1 异常低值发生率明显降低 异常低值的发生率由活动前的11.67%(44例)降至4.10%(27例)。目标达标率=(改善前发生率-改善后发生率)/(改善前发生率-目标值)×100%=(11.67%-4.10%)/(11.67%-4.03%)×100%=99.08%。进步率=(改善前发生率-改善后发生率)/改善前发生率×100%=(11.67%-4.10%)/11.67%×100%=64.87%。经过此次活动，异烟肼血药浓度异常低值的发生情况明显减少，效果显著，活动前、后异常低值发生率统计结果见表1。

表1 异烟肼血药浓度监测结果异常低值发生例数及原因Table 1 Cases of abnormal low value of isoniazid in blood concentration monitoring and related causes

a：为了筛选造成异常低值的主要原因，根据“80/20”法则，将最接近80%累计发生率的点作为主要原因与次要原因的分界线，找出主要原因进行整改

2.5.2 低值发生率明显降低 活动前总计377例监测样本中有192例异烟肼血药浓度低于正常参考范围，活动后的659份样本中低值有236例，低值发生率由活动前的50.93%降至35.81%，差异具有显著统计学意义(P<0.001)。

2.5.3 工作流程更加完善 通过品管圈活动，血药浓度监测工作流程更加完善，整个流程见图2，图中虚线部分内容为通过品管圈完善的流程。

2.5.3.1 完善护理人员工作流程 将护理人员工作流程细化为4个步骤。(1)核对和补充相关信息。当接收到医师开具的医嘱后，需核对患者的用药信息，如果患者最近一周内有未按时服药的情况，需延后检测血药浓度。另外，应按照申请要求填写患者年龄、体质量、共患疾病等情况，以便于检测结果的分析。(2)合理规划患者的服药时间和采血时间，并告知患者服药注意事项。由于结核的治疗常采用多药联用的治疗方案，而某些抗结核药物的达峰时间不是服药后2 h，如利福布丁(rifabutin)在服药后3.5 h达峰，而利福喷丁(rifapentine)的达峰时间是5 h[2]。为避免多次采血带来的痛苦，要求护士对患者的服药时间及采血时间进行规划，并将监测日期、患者姓名和床号、药物名称及其对应的服药时间、服药剂量和采血时间写在“小贴士”上，对患者进行讲解和督导，尽量做到只抽取一管血就可以监测多种抗结核药物的目的，既节约了监测成本，也减少了护士的采样次数。规划方法主要是调整服药时间，然后一并采血，如将利福喷丁服药时间设置为早上6：30，异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇服药时间均设置为上午9：30，集中采血时间便选在上午11：30。另外，护理人员应告知患者服药注意事项，如食物会减少胃肠道对异烟肼的吸收，造成其血药浓度下降[7]，必须空腹(饭后2 h或饭前1 h)服用。(3)监督患者服药。血药浓度监测当天，最好在护理人员直接观察下服药(directly observed treatment，DOT)，以确保服药时间的准确性。(4)规范采血及送样。采血要准时，不能早也不能晚；送样要及时，越快越好。在临床实际操作过程中，采血不准时、送样不及时的情况比较普遍，但以上问题在研究人员的精心管理下可有效避免。因此，对参加此项工作的相关人员应提前进行培训，考核合格才能上岗。

2.5.3.2 针对异常结果的反馈环节 血药浓度监测人员须对异常结果进行调查，分析原因后反馈给护士或医师。如果是由于护士采血时间不准确或是患者未服药、未按时服药等情况导致，将结果反馈给护士，可再次抽血免费检测，并将由于护理人员不当操作导致的重复检测问题定期向护理部反馈，以引起护理人员对该项工作的重视并认真执行，同时也为患者节约费用。针对须调整给药方案或异常结果原因不明等情况，在报告单上注明后，反馈给医师并建议再次监测。

2.5.4 无形成果确认，降低患者监测费用 通过降低可控因素导致的异常低值和低值的发生率，减少了由于第一次血药浓度测定结果偏低而需要再次监测的情况，为患者节省监测费用。仅异烟肼一项即可节约10 872元[200例(现每月平均测定例数)×15.1%(低值发生率下降比例)×30元(单次检测费用)×12个月=10 872元]。流程完善后，其他药物血药浓度监测结果的准确性也有了很大提高，患者再次监测的费用有所减少。

3 讨 论

3.1 药师应帮助临床医师提高对异烟肼个体化用药的认识和用药水平 临床医师应提高对个体化给药的认识，将患者个体差异、药物相互作用、共患疾病及某些治疗手段对异烟肼血药浓度造成的影响与监测结果相结合，制定最合适的治疗方案。药学人员应结合自身专业特长针对医师多进行宣传教育，提高医师的临床用药水平。目前，异烟肼血药浓度较明确的影响因素包括以下几点。(1)异烟肼需根据患者的体质量个体化给药，体质量较大的患者使用常规剂量(0.3 g/d)会导致血药浓度低值[8]。(2)结核合并糖尿病患者可能会由于肠道吸收不佳，血糖升高后增加异烟肼转运等原因，造成体内异烟肼浓度明显低于单纯结核患者[9]。(3)结核合并艾滋病可能不会影响异烟肼的血药浓度，但是如果患者还伴有腹泻，异烟肼血药浓度峰值会降低约39%，且达峰时间会有所延迟[10]。(4)对于慢性肾功能衰竭并采用肾脏替代疗法(RRT)进行治疗的患者，由于RRT会将异烟肼从体内大量清除，导致血药浓度降低，因此建议行RRT后再服用药品[11]。此外，一些联用药物也可能造成异烟肼血药浓度降低，如糖皮质激素、某些中药以及含多价金属离子的药物等[12]。

3.2 异烟肼血药浓度监测的时效性是护理人员的关注重点 异烟肼在体内主要被芳基胺-N-乙酰转移酶2(NAT2)代谢，不同患者由于NAT2基因型不同，表现出不同的药物代谢速率，快乙酰化患者异烟肼的代谢半衰期只需1.5 h，即使是慢乙酰化患者其异烟肼的代谢半衰期也只有4 h[2]。国内有报道结核患者中NAT2快乙酰化者占总数的20.3%[13]，占比较高。再加上异烟肼为顿服，每天只给药一次，因此无法形成稳定的药-时曲线，其峰谷现象会非常明显，这就导致异烟肼的血药浓度监测具有非常明显的时效性，服药和采血时间不准确易错过峰值浓度，导致血药浓度检测结果偏低。因此，在临床血药浓度监测工作中首先应该规范护理人员的操作流程，并提醒患者按时服药，护理人员准时采血。

3.3 下一期品管圈活动主题展望 对于NAT2等药物代谢酶的研究，可以进一步帮助找到血药浓度监测异常结果的发生原因，并进行更有说服力的临床用药指导。本次品管圈活动大大减少了由于人为因素导致的血药浓度监测结果不准确的情况，在此基础上，可以从患者自身代谢基因型等原因入手，通过研究型主题的设计，进一步解决异烟肼血药浓度监测结果偏低的情况。