一例利妥昔单抗致淋巴瘤患者呼吸困难的病例分析

薛鸿林，陈 曦，费 燕*

(1.解放军第九〇九医院/厦门大学附属东南医院药学科，福建漳州 363000；2.福建省漳州市漳浦县医院药剂科，福建漳浦 363200)

利妥昔单抗是第一个临床用于治疗淋巴瘤的人/鼠嵌合单克隆抗体，可显著改善B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的无进展生存期，为淋巴瘤的一线用药。但是，利妥昔单抗首次输注时药品不良反应(ADRs)发生率较高，主要表现为发热、寒战、低血压、胸闷、气促、头晕、皮疹、关节及肌肉疼痛等[1]。关于利妥昔单抗导致呼吸困难的ADRs，近期个案报道多与间质性肺炎、过敏性休克、过敏反应相关喉头水肿等相关，而关于支气管痉挛导致呼吸困难的文献报道较少。本文就1例利妥昔单抗诱发支气管痉挛相关的呼吸困难及其救治经过进行报道，并结合文献对该ADRs的机制和防治措施进行深入分析，以期为临床治疗提供借鉴和参考。

1 病例资料

患者，男性，28岁，2018年6月初因无明显诱因出现胸闷、气喘，偶有咳嗽，症状逐渐加重，无发热，体重无明显变化，在外院呼吸内科就诊。胸部CT示：纵膈多发大小不等结节及斑片状肿块，较大截面约16.1 cm×9.2 cm，行右肺及纵膈穿刺，取样活检，病理诊断符合原发纵膈B细胞淋巴瘤。在当地医院行CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+醋酸泼尼松，具体用法用量不详)化疗1次，化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制伴发热，予以注射用亚胺培南西司他汀钠、注射用伏立康唑联合卡泊芬净粉针剂抗感染治疗，剂量及疗程不详。之后，患者胸闷、咳嗽症状稍缓解，但活动后仍气喘明显，后转诊至解放军第九〇九医院。入院时，患者急性面容，端坐呼吸，轮椅推入病房。查体：呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音减低，未闻及干湿性啰音，右侧胸腔引流管在位，心率140 次/min，其余心脏查体无异常。既往否认哮喘、慢性阻塞性肺病、冠心病等病史，否认药物过敏史。

2 治疗经过

患者入院第1天(d 1)诉气喘，偶咳嗽。结合各项检验、检查结果，考虑为纵膈大肿瘤压迫所致气喘，伴有恶性胸腔积液、肺部感染，给予抗感染、利尿、降尿酸等药物治疗。患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图1。入院d 3，患者气喘明显好转，偶咳嗽，予行R-DA-EPOCH方案 (d 1予利妥昔单抗注射液600 mg， ivgtt； d 2予注射用长春新碱2 mg，iv；d 2～d 5予依托泊苷注射液75 mg，qd，ivgtt；醋酸泼尼松片90 mg，bid，po；注射用盐酸多柔比星15 mg，qd，ivgtt；d 6予环磷酰胺1150 mg，ivgtt)治疗，在输注利妥昔单抗注射液1.5 h时(滴速逐步增加至100 mg/h)出现呼吸困难，两肺闻及弥漫性哮鸣音，未见喉头水肿，全身未见明显皮疹，考虑为利妥昔单抗导致支气管痉挛，给予糖皮质激素、β2受体激动剂等药物后，患者气喘逐渐缓解，双肺哮鸣音消失。随后，恢复利妥昔单抗注射液治疗，滴速降至50 mg/h，患者病情平稳，未再出现上述反应。再次行原方案化疗3个周期，患者无呼吸困难等不适症状发生。

3 讨 论

3.1 ADRs关联性评价 该例患者静滴利妥昔单抗注射液约90 min，出现严重的呼吸困难，气道阻力骤然增加，双肺闻及弥漫性哮鸣音，并排除了喉头水肿，是典型的支气管痉挛表现。根据国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁布的《药品不良反应报告和监测管理办法》，对该例ADRs进行关联性评价。(1)呼吸困难在静脉滴注利妥昔单抗90 min左右出现，存在时间相关性[2-3]。(2)利妥昔单抗致呼吸困难已有相关报道[3]。(3)该患者出现呼吸困难后立即停用利妥昔单抗，给予平喘等对症治疗后症状好转。(4)患者入院时无呼吸困难表现，出现呼吸困难时，两肺闻及弥漫性哮鸣音，未见喉头水肿和全身皮疹。患者发生呼吸困难前使用过8种药物，其中人血白蛋白注射液、地塞米松注射液、呋塞米注射液、氟康唑胶囊等已连续使用2 d，在出现呼吸困难前1 d已停用；注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、碳酸氢钠片、别嘌醇片等在出现呼吸困难前、后仍持续治疗，一直未停用；复方对乙酰氨基酚片于出现呼吸困难前2 h使用，但后续3个周期的化疗中均重复使用，未发生呼吸困难的ADRs；这些药物与利妥昔单抗之间未见不良相互作用致呼吸困难的报道，故以上可疑药物可排除。(5)该患者只是在首次使用利妥昔单抗后出现呼吸困难，后续使用未再出现类似反应，目前机制不明，考虑与初次使用利妥昔单抗致细胞因子释放综合征，引起急性输液反应相关[1,4]。推测其具体机制可能为：初次治疗患者肿瘤负荷较高，在第一次输注利妥昔单抗90 min左右，重组人干扰素γ(IFN-γ)、白介素8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎症细胞因子显著增加，特别是肺血管中白介素的增加可能导致缺氧和呼吸损害，从而诱发呼吸困难相关症状[2]。因此，利妥昔单抗注射液与该例呼吸困难ADRs的关联性评价为很可能。

3.2 利妥昔单抗致呼吸困难的防治原则

3.2.1 输注利妥昔单抗前的用药教育 由于该患者具有发生输液反应的高危因素，因此在用药前对患者及家属行口头用药教育并发放纸质版用药教育单，告知患者及家属该药可能导致输液反应和肿瘤溶解综合征(通常发生在输注后24 h内)，故滴注利妥昔单抗前应按要求服用预处理药物，如对乙酰氨基酚、苯海拉明、碳酸氢钠片、别嘌醇片、糖皮质激素等。

3.2.2 正确使用利妥昔单抗 (1)正确配制药物：轻柔颠倒注射袋使溶液混合，避免产生泡沫。先行配制小规格的利妥昔单抗注射液(100 mg/100 ml)，再配制大规格的利妥昔单抗注射液(500 mg/500 ml)，这样在发生ADRs时可以降低患者的经济损失。(2)正确储存药物：配好的药液在室温下一般存放12 h，2～8 ℃可存放24 h。(3)正确使用药物：控制输注速率，应从50 mg/h开始，在病情平稳情况下，1 h后方可将滴速调整至100 mg/h，此后每隔30 min可增加100 mg/h，直至最大滴速400 mg/h。(4)全面监护：对于首次输注利妥昔单抗且具有发生输液反应高危因素的患者，临床药师应关注输液速率是否过快， 监测患者的体温、皮疹、寒战、低血压、呼吸困难等输液反应症状，尤其在给药30～120 min内，可行持续心电监护，每隔15 min观察患者状态[5]。

3.2.3 利妥昔单抗相关输液反应致呼吸困难的处置 利妥昔单抗注射液导致输液反应后，应立即中断输液，暂不撤除输液通道，用生理盐水维持血管通路，评估气道、呼吸、循环系统以及意识水平，密切监测患者生命体征，并采取吸氧、补充液体和给予支气管扩张剂等对症支持治疗[6]，对于明确诊断为细胞因子释放综合征，根据美国国家癌症研究所制定的通用不良事件术语标准(CTCAE)评估属2级反应的，应给予苯海拉明50 mg+雷尼替丁50 mg静脉注射，同时联合大剂量糖皮质激素静脉滴注(相当于泼尼松1～2 mg/kg)，一旦症状完全解决，可考虑以初始给药速率50%的低速率输注恢复治疗[6]。

利妥昔单抗相关输液反应诱发的支气管痉挛导致的呼吸困难，通常发生于伴有心肺功能不全且首次使用利妥昔单抗的淋巴瘤患者，用药前应加强患者的心肺功能评估，及时纠正心肺功能，积极抗感染，用药前应行规范的预处理，用药期间应减慢利妥昔单抗的滴注速率，加强监测。一旦出现呼吸困难，应立即停止输液，积极鉴别、诊断导致呼吸困难的病因，对于输液反应诱发支气管痉挛导致的呼吸困难，应考虑扩张支气管治疗，在病情稳定后可积极恢复治疗，以免延误病情。肿瘤专科临床药师深入临床时，一定要重视利妥昔单抗相关输液反应诱发的细胞因子释放综合征，提高认知及警惕性，密切监护用药期间患者的病情变化，掌握突发情况的处理措施及后续的治疗方法，积极参与治疗。