中性粒细胞/淋巴细胞比值及空腹血糖对急性脑出血患者短期死亡的评估作用

李 春 赵高峰 滕军放△

1)郑州大学第一附属医院神经内科，河南 郑州 450052 2)郑州市第三人民医院神经内科，河南 郑州 450001

急性非外伤性脑出血(ICH)一直是一项主要的公共卫生问题，占美国、欧洲及澳大利亚脑卒中的10%～15%，在亚洲占20%～30%，发病1个月内病死率高达40%[1]；与缺血性脑卒中相比，其发病年龄更早，致残率及病死率更高，占卒中导致的“生产寿命年损失”比例最高[2]。针对ICH尚无明确证据(Ⅲ期)的药物及手术治疗[3-4]，临床依据出血部位、出血量及患者的整体状况选择治疗方案，从支持治疗到更积极的减压手术，这些治疗措施的不当选择可能给病人带来更大的风险，因而寻找能预测临床预后的可靠而准确的生物标志物显得尤其重要。有研究[5-6]显示，炎症机制参与了ICH后脑损伤的发生，某些炎症指标与ICH临床预后较差有关，但这些指标普及性较差。本试验通过前瞻性研究以期发现临床常用且对ICH预后有较高预测价值的生物标志物。

1 资料与方法

1．1研究对象选取2016-06-01—2018-05-31在郑州大学第一附属医院神经内科住院的急性脑出血患者，根据纳入及排除标准，纳入189例为研究对象。纳入标准：年龄≥18岁，发病至就诊时间≤24 h，经头颅CT或MRI证实为脑出血。排除标准：蛛网膜下腔出血、硬膜下出血、硬膜外出血、心血管疾病、心肌梗死、心功能衰竭，2周内有急性感染、急性中毒，肾脏疾病、肿瘤或血液系统疾病影响中性粒细胞或淋巴细胞(如骨髓增殖性疾病和白血病)，有明确原因导致的脑出血(外伤、药物、先天畸形、凝血功能障碍、血管炎、脑肿瘤、淀粉样血管病或梗死后再出血)史者，服用影响中性粒细胞或淋巴细胞的药物者(恶性肿瘤的化疗或放疗、粒细胞集落刺激因子治疗、糖皮质激素等)。其中男108例，女81例，年龄(59.70±13.63)岁；基底节区出血88例，脑叶出血27例，小脑出血14例，丘脑出血21例，脑室出血18例，脑干出血21例；发病30 d时死亡21例，生存168例。同期健康体检者189例为正常对照，男97例，女92例；年龄(61.69±8.09)岁。2组年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1．2方法收集患者的年龄、性别、饮酒、吸烟及既往病史。所有患者入院时均进行格拉斯哥昏迷评分(GCS)，于入院当时实验室检查血常规、持续监测血压、计算出血量，次日清晨采集空腹肘静脉血送检，实验室检查空腹血糖、血脂、同型半胱氨酸、尿酸、胆红素和C反应蛋白，住院期间统计有无合并肺部感染、应激性溃疡、下肢深静脉血栓(DVT)；发病30 d时统计生存及死亡病人资料。

1．3统计学方法所有数据采用SPSS 21.0 软件包进行统计分析。计量资料符合正态分布用均数±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的采用中位数表示，组间比较采用Mann-Whitney检验；计数资料组间比较采用卡方分析；与患者死亡相关的因素进行多因素Logistic回归分析。应用ROC曲线评价NLR和FBG对急性脑出血患者短期死亡的预测价值，根据Youden指数确定最佳cut-off值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．12组一般资料比较2组一般资料比较显示，性别、年龄、吸烟、饮酒在2组间的分布差异无统计学意义(P>0.05)；高血压史、糖尿病史、WBC、NLR、FBG、SBP、DBP在2组间的分布差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2．2发病30d时生存组与死亡组资料比较发病30 d时根据临床结局分为生存组168例，死亡组21例，对2组间的相关指标进行分析，结果显示，糖尿病史、肺部感染、年龄≥80岁、WBC、NLR、FBG、LDL、HDL、GCS差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．3影响急性脑出血患者发病30d时死亡的危险因素Logistic回归分析将上述有统计学意义的指标作为自变量(肺部感染、糖尿病史、年龄≥80岁、NLR、FBG、HDL、LDL、WBC及入院时GCS评分)，脑出血预后为因变量Y，分为生存(Y=1)和死亡(Y=2)两种情况，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，WBC、FBG、NLR、GCS是引起脑出血发病30 d时死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

2．4ROC曲线分析NLR和FBG预测急性脑出血患者短期死亡的AUC分别为0.777(95%CI：0.667～0.877，P<0.01)、0.864(95%CI：0.792～0.937，P<0.01)；当NLR预测死亡截断值为6.350时，对应的敏感性为81.0%，特异性为62.5%；当FBG预测死亡截断值为8.80时，对应的敏感性为71.4%，特异性为88.7%。见图1。

表1 2组一般资料比较

表2 发病30 d生存组与死亡组间相关指标比较

表3 多因素Logistic回归分析结果

图1 NLR和FBG预测急性脑出血短期死亡的ROC曲线Figure 1 ROC curve of NLR and FBG predicting short-term death from acute cerebral hemorrhage

3 讨论

脑出血发病年龄相对较轻、症状重、预后差，给家庭及社会造成巨大负担，因此，积极寻找影响脑出血预后的因素尤其重要。由于脑出血病因繁多、病理生理机制复杂、影响因素较多以及研究对象、方法及观察指标不一致，导致研究结论不一致。本研究共纳入189例，死亡21例，病死率11.1%，低于已报道的病死率[1，7]，考虑与纳入的研究对象较少，就诊患者的病情严重程度及治疗措施等多种因素有关。多因素Logistic回归分析显示，入院时WBC、FBG、NLR、GCS是急性脑出血患者短期死亡的独立危险因素。

脑出血后血肿对脑组织的机械损伤是造成发病早期脑损伤的主要机制[5]，因此，早期移除血肿及阻止血肿扩大是最佳的治疗策略，然而早期移除血肿的外科试验(STICH & MISTIE)并未提供能改善临床结局的证据[8-9]。研究者开始将治疗重点转移至脑出血引起的继发损伤，脑出血触发的炎症和炎症反应诱导级联反应介导的损伤机制可能会影响疾病进展，从而影响疾病的转归[10]。

本研究发现，急性脑出血组患者入院时WBC及NLR较健康对照组明显升高，死亡组较生存组明显增高，提示炎症参与了脑出血的发生发展，造成神经功能损伤，与急性脑出血短期预后不良有直接关系，与相关文献报道一致[11-12]。脑出血后数分钟小胶质细胞被激活，大量被激活的小胶质细胞释放各种细胞因子、化学趋化因子、自由基、一氧化氮和其他的潜在化学毒素引起和加剧脑损伤[10，13]，释放促炎调节因子(细胞因子和化学趋化因子)，促进外周炎症细胞(白细胞及巨噬细胞)进入。中性粒细胞是最早进入出血脑组织的白细胞亚型，有研究[14-15]显示，中性粒细胞与脑出血病人神经功能恶化及死亡有直接关联，其通过产生活性氧、释放促炎蛋白酶、调节血脑屏障的通透性直接损伤脑组织，兴奋性毒性和氧-糖剥夺诱导的中性粒细胞可以加剧神经元的死亡，白细胞一旦进入出血脑组织，就会在2 d内凋亡，死亡的白细胞释放其内容物通过刺激邻近的小胶质细胞/巨噬细胞分泌促炎毒素因子进一步损伤脑组织，形成恶性循环。

淋巴细胞参与的细胞免疫及体液免疫反应在机体防御病原体感染方面起重要作用。动物实验显示，脑出血引起的主要免疫反应导致外周淋巴细胞的减少[16]，进入脑部的淋巴细胞增强脑出血诱发的脑部炎症反应及脑损伤[17]。急性脑出血诱发淋巴细胞凋亡及功能失活，淋巴器官及外周血中淋巴细胞减少严重损伤机体的防御能力[18]，使机体更易于感染，增加院内感染的发生率，是导致脑出血病人死亡的一个主要原因。NLR与脑出血的病死率有关，主要与血肿周围或系统的炎症反应增强和脑出血诱发的免疫抑制有关[19]，NLR增高反映了机体固有免疫应答的增强(中性粒细胞增高)及适应性免疫应答的减弱(淋巴细胞减少)[20]。

与健康对照组相比，脑出血组血糖明显增高，与SALIBA等[21]的一项队列研究结果一致，但HESAMI等[22]的研究显示高血糖与脑出血之间无直接关系，目前高血糖与脑出血之间的关系尚无定论。但有研究[23-24]显示，高血糖与脑出血短期不良预后有关。高血糖通过多种机制加重脑损伤，增加脑出血患者的病死率。动物实验研究[25-26]显示，高血糖诱发神经元凋亡，一些研究[27]发现神经元的死亡与高血糖诱发的炎症反应和氧自由基的毒性效应有关。同时有研究[28]发现，高血糖可以导致过氧化物产生过多，血脑屏障破坏和脑水肿增强，导致临床症状加重，预后不良。因此，高血糖可能是一个预测脑出血病死率的良好指标。

采用ROC曲线分析NLR及FBG在急性脑出血患者短期死亡中的预测价值，统计结果显示，NLR及FBG预测急性脑出血患者短期死亡的AUC分别为0.777和0.864；Youden index最大时确定截断值；当NLR预测死亡截断值为6.35时，对应的敏感性为81.0%，特异性为62.5%；当FBG预测死亡截断值为8.80时，对应的敏感性为71.4%，特异性88.7%。虽然NLR及FBG对脑出血短期死亡的预测有一定的准确性，但两者的敏感性及特异性均一般，考虑与影响脑出血短期死亡的因素较多有关。

本研究首次观察了在综合医院急性脑出血患者入院时WBC、NLR、空腹血糖及入院时GCS与发病30 d时的死亡独立相关，对脑出血短期预后有较好的预测能力，有望为临床工作提供帮助。白细胞计数及血糖测定具有简易、快速、价格低廉、普及度高、良好的标准化、易于观察等优点，增加了患者的依从性。最近有研究显示，NLR与单一中性粒细胞或淋巴细胞相比是更强的炎症标志物[29]。由于脑出血后神经损伤的病理生理机制尚不完全明确，可靠的生物标志物也许会为这种毁灭性损伤的发生机制提供研究方向。