鼠神经生长因子联合瑞舒伐他汀治疗老年糖尿病周围神经病变临床观察

李 晴 于小琪 王双艳 陈劲龙

华南理工大学附属第二医院 广州市第一人民医院 老年病科，广东 广州 510180

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症，影响50%～66%的糖尿病患者。这是一种异质性疾病，涉及神经系统的多个部位，产生肢体麻木、刺痛、感觉异常等多种临床症状，严重影响患者的生活质量，目前临床尚无特异性治疗方法[1]。DPN的发病机制复杂，对其临床研究很多。根据其发病机制，通过联合使用抗氧化剂和给予外源性的神经生长因子(nerve growth factor，NGF)可能对DPN的治疗取得较理想效果[1-2]。鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor，mNGF)作为一种临床常用外源性NGF在多种神经损伤性疾病中取得较好疗效。瑞舒伐他汀作为一种他汀类降脂药物，同时具有广泛的抗氧化作用[3-4]。本研究拟联合使用mNGF和瑞舒伐他汀治疗DPN，以DPN常规治疗药物甲钴胺作为对照组，评价mNGF联合瑞舒伐他汀在治疗老年糖尿病患者DPN中的临床疗效，为临床用药选择提供参考。

1 资料与方法

1．1研究对象收集2018-01—2019-09于华南理工大学附属第二医院老年科住院患者67例。入选标准：(1)年龄65～80岁；(2)根据1999年世界卫生组织(WHO)提出的2型糖尿病诊断标准，诊断2型糖尿病；(3)根据中华医学会神经病学分肌电图与临床神经电生理学组制定的《2013糖尿病周围神经病诊断和治疗共识》诊断DPN；(4)入组前4周内无使用其他治疗DPN的药物；(5)糖化血红蛋白不超过7.5%。排除标准：1型糖尿病、恶性肿瘤、肝肾功能不全、酒精中毒、自身免疫、维生素缺乏、遗传等因素造成的神经系统疾病，已使用他汀治疗者、已参加其他临床研究者。本研究已获得医学伦理委员会通过，所有观察对象均知情同意。3组患者的人口学特征以及生化指标等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1．2研究方法所有患者在观察期间均采用饮食控制、口服降糖药物或者胰岛素控制血糖，患者如存在基础疾病均由主管医生进行相关治疗。67例老年DPN患者随机分为3组，所有患者入组前完善一般资料和生化指标采集：A组单用甲钴胺治疗(规格：500 μg/片，生产厂家：卫才(中国)药业有限公司，批准文号：国药准字H20030812)500 μg/次，3次/d，口服；B组给予甲钴胺和鼠神经生长因子治疗(规格：30 μg/支，生产厂家：丽珠集团丽珠制药厂，批准文号：国药准字S20100005)30 μg/次，1次/d，肌内注射；C组在B组治疗基础上联合瑞舒伐他汀治疗(规格：5 mg/片，生产厂家：阿斯利康制药有限公司，批准文号：国药准字J20170009)，5 mg/次，1次/d，口服，观察时间为4周，所有患者均完成观察。治疗结束后复查肝功能和血脂，见表1。

组别A(n=23)B(n=22)C(n=22)P值性别(男/女)12/1112/1011/11年龄/岁65.72±6.6763.85±8.7166.73±7.560.08DM病史(a)5.21±3.744.53±4.114.89±3.350.41BMI(kg/m3)25.67±4.5124.09±3.8025.98±5.130.13FBS(mmol/L)9.45±4.618.66±7.5410.02±5.320.11HbA1c/%6.90±0.376.71±0.666.76±0.320.72Tch(mmol/L)3.26±1.013.44±0.983.69±1.120.264LDL(mmol/L)2.24±1.092.58±1.412.71±1.780.231ALT(U)29.98±9.1732.42±8.8928.17±9.980.087TSCC10.90±2.4410.59±3.1710.31±1.870.587

1．3观察指标治疗前后使用我院Nicolet EDX肌电诱发电位系统行肌电图检测并记录患者肢体正中神经和腓肠神经的运动传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)和感觉传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)。采用多伦多临床评分系统(Toronto clinical scoring system，TCSS)评价各组DPN患者在治疗前后临床症状的严重程度。该评分系统包含症状、反射、感觉检测三个部分共15个条目，分值范围0～19，得分越高提示DPN症状越严重。治疗期间观察并记录患者有无不良反应，治疗结束后复查肝功能和血脂。

1．4效果评价治疗后患者自觉临床症状改善或消失，肌电图显示神经传导速度增加或恢复正常，TCSS评分降低，与治疗前相比差异具有统计学意义为有效。

2 结果

2．1治疗前后临床疗效比较治疗前3组之间的TCSS评分差异无统计学意义。治疗后3组患者均在肢体疼痛、麻木等症状以及感觉、反射等方面获得明显改善，TCSS评分均较治疗前下降，差异均具有统计学意义。治疗后组间比较显示B、C组TCSS分值均低于A组，但A、B组之间差异无统计学意义，C组TCSS分值较A、B组显著减低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．2治疗前后NCV比较治疗前3组之间NCV差异无统计学意义。治疗后3组的MNCV和SNCV均较前增加，差异具有统计学意义(P<0.05)。其中A、B组间差异无统计学意义，而C组较A、B组NCV显著增快，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．3治疗前后生化参数比较治疗前后3组患者的转氨酶、肌酶水平无显著变化，加用了瑞舒伐他汀的C组血脂下降较治疗前差异具有统计学意义。见表2。

2．4不良反应所有患者在治疗期间均无严重不良反应发生，期间有4例患者诉鼠神经生长因子注射部位疼痛，改变注射部位及局部热敷后均可以缓解。

表2 3组治疗期前后NCV、TCSS、肝功、血脂比较

3 讨论

在糖尿病周围神经病变的发生机制中，高血糖通过增加糖基化终末产物而增加氧化应激，导致神经细胞的结构和功能损害，还引起轴突变性和髓鞘损害从而影响神经传导。神经营养因子的合成和表达障碍也导致神经功能障碍的病理生理途径之一，如神经生长因子(nerve growth factor b，NGF-)等。此外，微循环功能异常等也参与DPN的发生[5-6]。他汀类药物除直接作用于3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A还原酶而降低胆固醇水平外，还具有改善血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块、增加一氧化氮的生物利用度、通过血管烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸来减少活性氧从而有效发挥全身抗氧化作用和改善微循环作用[7-9]。一项随访2～7 a的临床研究显示，使用他汀类药物的人罹患DPN的可能性较小，并可以显著减少糖尿病足的发生[11-13]。既往国内外动物模型和临床研究显示出，他汀在DPN患者的治疗中似乎能起到改善作用，可能不依赖于其降脂作用而是促进神经滋养血管的恢复[14-16]。但国外Ⅱ期临床研究显示瑞舒伐他汀并不能改善治疗者血清中NGF的水平。因此，在我们的研究中，选择联合使用瑞舒伐他汀和mNGF，从抗氧化、改善微循环和提供神经营养因子多方面干预DPN。本研究中采用的TCSS在对DPN的评价方面与神经病变分级以及神经电生理一致性更好[17-19]。研究结果显示在弥可保的基础上联用治疗DPN获得的疗效较好，但和单用甲钴胺治疗效果差异无统计学意义。而使用mNGF联合瑞舒伐他汀治疗DPN患者的TCSS评分的显著降低，NCV可获得显著改善，疗效更佳，差异具有统计学意义。除上面所阐述的机制外，可能与他汀本身良好的降脂和稳定板块的作用能改善周围动脉硬化闭塞从而改善肢体血供有关。二者联合用药治疗似乎比常规DPN治疗用药甲钴胺和mNGF+甲钴胺能取得更好的治疗效果，且具有可靠的安全性。糖尿病作为心脑血管疾病独立危险因素，特别是老年人群后期常并发冠心病、脑卒中。选择瑞舒伐他汀作为二级预防药物或可同时在DPN的治疗上能取得一定效果。

本研究尚存在一定的局限性，虽然我们在入选观察对象时设定了糖化血红蛋白标准，尽量减少血糖因素对研究结果的影响，但各患者的基线血糖水平仍存在差异和波动；我们仅观察了4周，且样本量小，以及患者使用的降糖治疗和基础疾病治疗的异质性均可能对该研究结果造成一定影响，期待后续进一步研究。