普罗帕酮联合普萘洛尔治疗儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速1 例报告并文献复习

张 丽 李 筠 王健怡 肖婷婷 谢利剑 徐 萌

上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院心内科（上海 200062）

儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）是一种原发性心电疾病，以运动或情绪激动诱发双向型和/或多形性室性心动过速为主要临床特征，有效的抗心律失常治疗是预防晕厥、猝死的关键[1]，但在儿童难治性CPVT患者中，抗心律失常药物治疗经验有限。现报告1例应用盐酸普罗帕酮联合普萘洛尔有效控制室性心动过速发作的CPVT 患儿的临床资料，并进行相关文献复习，以提高对CPVT诊治的认识。

1 临床资料

患儿，男，5岁2个月。因间歇性心前区不适8月余，运动时晕厥发作2次收入上海市儿童医院。患儿入院前8个月出现间歇性心前区不适，表现为心悸、胸痛、胸闷、呼吸不畅，严重时伴口唇发绀，手脚冰凉，每次持续约1分钟可自行缓解，运动时出现2次晕厥发作。曾查头颅磁共振（MRI）、脑电图、心脏超声均无明显异常。直立倾斜试验阴性。未予特殊处理，门诊随访。随访过程患儿仍有间断胸闷、心悸发作，多与运动有关。期间24小时动态心电图监测示全程室性早搏264个，29 次成对室早，19 次阵室性心动过速，部分呈多形性室性心动过速，部分呈双向性室性心动过速。曾先后予利多卡因、美托洛尔等治疗，症状未见明显缓解。患儿既往史、个人史无特殊，无特殊用药史，无家族史。入院体格检查无阳性体征。入院后实验室检查：血心肌酶谱、电解质、甲状腺功能、血串联质谱均无异常。心电图示窦性心动过缓伴不齐，QT 间期440 ms。24小时动态心电图示平均心率67 次/min，室性早搏1136个，室早二联律82阵，成对室早33阵，短阵室性心动过速32阵（可见双向和多形性室性心动过速），窦性心率＞110 bpm即出现室性心律失常；无缺血性ST-T段改变（图1）。超声心动图示左室舒张末期内径增大3.8 cm（5 岁参考值为3.52 cm）、左室射血分数70%。胸片示心胸比例49.5%。平板运动试验：静息期无心律失常，运动期出现室性心律失常（阈值为100次/min），随着运动量增加每分钟室早出现频数逐渐增加，患儿出现胸闷症状后拒绝进一步运动。心内电生理检查示常规及异丙肾上腺素维持下反复心房、心室刺激未诱发室性心律失常。

图1 24 小时动态心电图检查

经医学伦理审核和家长知情同意，进行二代基因测序。结果检测到患儿RYR2基因的一个杂合突变c.6886G＞A（p.E2296K），结合父母检测结果，表明该变异为新发突变（图2）。

予普萘洛尔治疗，初始为10 mg/次，每日3次口服，以后增加剂量为20 mg（早）、20 mg（中）、10 mg（晚）[3 mg/(kg·d)]口服治疗，但患儿仍有间歇性心悸、面苍表现，且24 小时动态心电图仍有室性早搏、部分呈短阵室性心动过速表现。2 周后加用盐酸普罗帕酮75 mg/次 [5 mg/(kg·次)]，q8h，住院观察1周期间，患儿无心悸等不适，24 小时动态心电图显示偶发室早，无成对室早及短阵室性心动速。随访1年，患儿未再有类似运动后胸闷不适主诉。最近的运动试验显示无室性心律失常。

图2 患儿及父母RYR2 基因测序图

2 讨论

CPVT 是一种遗传相关性心律失常，发病率约为1/10000，多发生于无器质性心脏病、QT 间期正常的青少年[2,3]。CPVT遗传方式分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两种，分别与编码心肌细胞肌浆网钙通道的RyR2基因突变和编码肌浆网内肌集钙蛋白的CASQ2基因突变有关，55%左右CPVT患者可检出RyR2基因突变，而CASQ2基因突变仅占1%[4-5]。本例患儿为RyR 2基因突变。在交感兴奋的条件下，RyR 2通道和CASQ2蛋白功能异常可引起心肌细胞内的钙稳态发生异常，继而出现膜电位的剧烈震荡和延迟后除极，是CPVT发生的病理生理基础。其中RyR2基因表达的RyR 2 通道主要分布在心肌细胞肌浆网上。RyR2基因突变患者运动或情绪激动时体内儿茶酚胺水平升高可使突变的RyR 2 通道出现过度过早开放，导致舒张期肌浆网大量钙离子外漏。CASQ2编码的肌集钙蛋白位于心肌细胞肌浆网的终末池上，是一种钙连接蛋白，能和大量的钙结合。CASQ2基因突变干扰钙离子和钙连接蛋白的结合，从而在运动时引起游离钙从肌浆网中渗漏[6]。

由于交感神经对心室支配占有主导地位，CPVT患者主要表现为室性心律失常，首次出现症状的年龄在7～9岁。CPVT典型临床特征：①心脏结构多无异常；②静息心电图无明显异常；③运动或情绪激动等肾上腺素分泌增多时发生心律失常，心律失常多为典型的双向性室性心动速。对于临床疑似CPVT患者除了必要的基因检测外，心电检测也是必须的[3]。

动态心电图、植入式环形记录器等长程检测有助于检出CPVT。目前运动试验被认为是CPVT 重要的诊断方法[7]。运动试验中CPVT患者出现室性心律失常的心率阈值一般为120～130 次/min。随着运动负荷量增加，室性心律失常发生的频数逐渐增加，且由单发室早逐渐发展为成对室早、非持续性室性心动过速，如果继续运动最终可变成持续性室性心动过速直至室颤。同时CPVT患者运动试验诱发心律失常具有高度可重复性，可作为CPVT危险分层及疗效评估的重要手段[8]。本例患儿运动时出现症状，且心电检查及基因检查结果均明确为CPVT。

由于CPVT 的儿茶酚胺依赖性，去甲肾上腺素或肾上腺素激发试验有助于CPVT 诊断。有研究认为，药物激发试验可以替代运动负荷试验，但有文献报道肾上腺素激发试验灵敏度仅为28%，而心内电生理检查一般不能诱发心律失常[8-9]。

CPVT 的心律失常为极其恶性室性心律失常，可导致心脏猝死。植入型心脏复律除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）为目前已明确的预防高危心律失常致心脏性猝死最重要的治疗手段。但是CPVT植入ICD后，一旦心律失常发作引起适当或不恰当的放电，可以引起患者高度紧张导致儿茶酚胺释放进一步增多，进而增加心律失常而再次触发ICD放电，如此恶性循环导致心室电风暴。由于CPVT 患者很大一部分为儿童，ICD的植入存在较高的电极扭曲、脱位、折断发生率、不恰当电治疗发生率，目前认为，CPVT 患者只有在最优药物治疗无效下才考虑ICD植入，且即使植入ICD也需要予以优化抗心律失常药物治疗[10-11]。

目前的基础及临床研究显示，β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和钠通道阻滞剂具有一定的预防及治疗CPVT恶性心律失常发作的作用。①β受体阻滞剂属于II 类抗心律失常药物，主要通过降低心率、在细胞水平直接拮抗儿茶酚胺从而抑制肾上腺素依赖的触发活动，目前是CPVT治疗的首选用药[12-13]。多推荐使用无内源性拟交感活性的非选择性剂型[14]，一般选用纳多洛尔、普奈洛尔、美托洛尔等。研究证实，β受体阻滞剂对大多数CPVT 患者有效，经治疗后CPVT的恶性心脏事件发生率明显下降[15]。研究显示，治疗剂量是影响预后的重要因素，CPVT患者需要长期、足量使用β受体阻滞剂，而运动试验能否诱发心律失常可作为评估β 受体阻断剂治疗疗效和调整药物剂量的标准[14-15]。β受体阻滞剂一般耐受性较好，但也可发生一些严重的不良反应，多见于大剂量应用时，如严重心动过缓、房室传导阻滞、气道阻力增加、疲劳和精神忧郁等，所以通常建议给予患者可耐受的最大剂量[16]。②钙通道阻滞剂属于IV类抗心律失常药物。尽管预防性应用β受体阻滞剂，仍有30%的CPVT患者发生不同程度的心血管事件。研究发现，维拉帕米联合β 受体阻滞剂治疗可显著降低CPVT 患者室性心动过速发生率，增加患者的运动耐量[17]。维拉帕米不仅可选择性阻断L 型钙通道，同时通过抑制RyR 2以减少通道的开放时间，抑制钙库超载诱导钙释放及其触发的室性心律失常，其抗心律失常作用在CASQ2突变阳性患者中作用得到证实[18-19]。③钠通道阻滞剂。自2009 年报道联合使用氟卡胺成功控制心动过速发作的2例CPVT后，近年来氟卡胺治疗CPVT日益得到肯定[20]，但其作用机制尚未完全明确。氟卡胺为Ic类钠通道阻滞剂，有研究认为氟卡胺通过抑制Na+内流，影响肌质网Na+/Ca2+离子泵的交换从而阻滞致心律失常性的Ca2+离子流的形成[21]。也有研究认为，氟卡胺抗CPVT心律失常的机制为其能通过不同途径作用于RyR 2 离子通道，但这一理论仍存在争议[22-23]。与β受体阻滞剂相比，氟卡胺抑制室性心律失常的同时对窦性心率影响较小，且患者大多对氟卡胺具有较好的耐受性。但氟卡胺治疗浓度窗较窄，其治疗剂量血药浓度为200～1 000 ng/mL，血药浓度在700～1 000 ng/mL可出现心脏或心脏外不良反应，严重者可导致致命性恶性心律失常。所以建议联合β受体阻滞剂治疗，以增加疗效及减少不良反应[24]。目前氟卡胺尚未引入国内。研究显示，钠通道阻滞剂中只有氟卡胺、普罗帕酮具有抑制RyR2通道的功效[25]，并得到相关基础实验的支持[26]。普罗帕酮不仅可明显抑制RyR2通道开放，而且在CASQ2敲除转基因CPVT小鼠心肌细胞中，普罗帕酮能抑制自发性钙渗漏作用。普罗帕酮也曾运用于1例传统治疗无效的RyR2基因突变的CPVT患儿，并显示安全有效[25]。有关普罗帕酮治疗CPVT的临床研究报道较少，但普罗帕酮为我国常用抗心律失常药物，对β受体阻断剂等传统治疗效果不佳的CPVT患者，普罗帕酮可能可以作为治疗CPVT有希望的替代或联合用药药物。