青少年X 连锁凋亡抑制因子缺陷1 例并文献复习

刘 婷 谢永武 曾 萍 方建培

1.珠海市妇幼保健院（广东珠海 519000）；2.广州市妇女儿童医疗中心（广东广州 51000）；3.中山大学附属孙逸仙纪念医院儿科（广东广州 510000）

X连锁凋亡抑制因子（X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP）缺陷又称为X连锁淋巴细胞增殖异常综合征2型（X-linked lymphoproliferative syndrome type 2，XLP-2），因其具有XLP临床特征，但却未见SAP基因突变而得名。XIAP缺陷为一种罕见的X连锁原发性免疫缺陷病，2006年首次报道[1]。据统计，XLP在男性人群的发病率约为百万分之1～3[2,3]，XIAP缺陷仅占其中10%左右[2-4]。因XIAP缺陷临床表现复杂且缺乏特异性，本例患儿历时近9年方诊断明确，现回顾总结其临床资料。

1 临床资料

患儿，男，14岁，G1P1，足月剖宫产（母亲初产年龄33 岁，无流产、死胎等病史，孕期无异常），出生体质量3.25 kg。生后每次疫苗接种后均有发热，均予输液治疗后退热。2岁时首次因肺炎在当地住院，常规治疗后痊愈。2～4岁每年患肺炎，无反复长程发热表现，予常规抗感染治疗后可好转。有“青霉素、布洛芬”药物过敏史，对鱼、蛋过敏。5 岁时诊断为特异性皮炎，间断有发作。患儿于5岁5个月因反复高热、皮疹、肝脾及淋巴结肿大住院，此后上述症状反复发作，至明确诊断前至多家医院共住院11次。在11次住院中9次有发热，其中3次为长程发热（分别为5岁5个月、9岁、13岁），伴肝、脾、淋巴结肿大及出血性多形性皮疹（关节周围紫癜样皮疹为主），临床诊断为“噬血细胞综合征（hemophagocytie lymphohistiocytosis，HLH）”或“巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）”。首次诊断HLH时合并EB病毒感染（表1）；检查示血清铁蛋白17 740 ng/mL；EBV-DNA 1.51×104拷贝/mL；ALT 140 U/L，LDH 664 U/L，总胆固醇6.28 mmol/L，三酰甘油4.05 mmol/L；纤维蛋白原1.83 g/L；血常规白细胞2.3×109/L，血红蛋白98 g/L，血小板99×109/L；多次活化淋巴细胞分类检查均提示活化调节性T 细胞、活化CD 8+T 淋巴细胞及活化NK细胞比例增高。两次诊断为HLH均给予人免疫球蛋白冲击、激素口服或冲击治疗及环孢素口服，病情均可缓解。12～13岁期间因腹痛、呕吐住院3次。胃镜检查示食管多发性溃疡，慢性浅表性胃炎伴胆汁反流，幽门螺旋杆菌阳性。结肠镜检查示慢性肛裂，混合痔，回肠末端多发溃疡，直肠乙状结肠炎。诊断为“溃疡性结肠炎”。予泼尼松及柳氮磺吡啶口服治疗至今。13岁8个月时复查结肠镜未见异常。肠黏膜病理活检示横结肠及乙状结肠黏膜轻度慢性炎症。胶囊内镜检查示胃炎，糜烂性小肠炎。12岁8个月时出现“单纯疱疹”，予更昔洛韦静滴、伐昔洛韦等口服治疗约1个半月好转。自5 岁5 个月起3 次因下呼吸道感染住院（2次急性支气管肺炎，1 次急性支气管炎），均需抗生素治疗方可好转。病程中曾出现链球菌感染、肺炎支原体感染等，反复多次查自身抗体、抗中性粒细胞抗体等均未见异常。

经医院医学伦理委员会审核通过，家长知情同意，患儿9 岁8 个月时送检HLH 相关基因检查，采用PCR基因测序方法，检测基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP、XIAP（6个外显子）、SH2D1A、Rab27a、AF3B1、LYST、ITK，未发现与HLH基因相关突变。因患儿反复出现发热、皮疹，伴脾大及伴炎症指标增高，13 岁时再次行WES 001 全外显子检测，检测到XIAP基因移码突变，位于X染色体123022478-123022483，为1 个半合子突变，c.888_892 del，导致氨基酸改变p.K299Lfs*8，变异来自患儿母亲，患儿父亲无基因突变，见图1。患儿测序结果提示第18位碱基G缺失。该碱基缺失后蛋白肽链合成提前终止。结合患儿在病程中出现3次HLH样表现（其中1次被诊断为MAS），近1 年半出现炎症性肠病表现（溃疡性结肠炎及糜烂性小肠炎），结合患儿婴幼儿期接种疫苗有异常反应，有反复呼吸道感染及机会性致病菌感染（单纯疱疹病毒感染），确诊为XIAP缺陷。

图1 患儿及父母XIAP 基因测序图

2 讨论

在PubMed数据库检索2006年至2019年文献，检索词为“X-linked inhibitor of apoptosis deficiency”或“XIAP”，同时检索中文万方、知网等数据库，检索词为“XIAP缺陷”或“X连锁凋亡抑制因子缺陷”或“噬血细胞性淋巴组织细胞增生症2 型”。其中病例报道26篇，10例以上患者的文献报道共4篇[5-8]，个案报道8篇[9-16]，主要表现为炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）2例、克罗恩病2例、幼年特发性关节炎1例、婴儿极早期小肠结肠炎1例、朗格汉组织细胞增生症合并HLH 1 例，全血细胞减少伴脾大1 例。有病例与本例患儿临床表现有较多相似即反复发热、EBV阴性、免疫球蛋白正常[14]。此外还有家系调查1篇[17]，女性患者1 例[18]，同卵双胞胎报道1 例[19]。XIAP 缺陷患者主要临床表现依次为HLH（61.3%）、脾肿大（61.3%）、IBD（33.3%）、低丙种球蛋白血症（18.0%），不同临床表现可同时出现或相继发生。

XIAP基因又称为BIRG 4基因，定位于Xq 25，编码含有497个氨基酸残基的XIAP 蛋白。正常情况下，XIAP 蛋白可通过直接抑制活化的caspases 3、7、9抑制效应T 细胞的凋亡，从而使活化的效应T 细胞得以扩增和生存，清除被病原体感染的B 细胞[20]。XIAP在体内所有的造血细胞均有表达，流式细胞术可在多种细胞上检测到XIAP 蛋白表达，包括所有的造血细胞[21]。

表1 历次EB病毒相关检查及免疫学检查结果

XIAP 缺陷的临床表型主要有HLH、异常丙种球蛋白血症、慢性出血性结肠炎或IBD、脾肿大、淋巴瘤等[22]。本例患儿首次表现为HLH相关表现时合并EB病毒感染，但其后多次复查均为阴性，未发现异常丙种球蛋白血症。其发生HLH主要表现为反复高热、皮疹及脾大，三系减低主要以粒细胞减低为主，无明显低纤维蛋白原血症，血清铁蛋白均明显增高。我国EB病毒感染相关的HLH 占病因分类的75%[23]。XLP 被认为对于EB病毒感染相关的HLH具有遗传易感染性，XLP-1几乎都与其相关，但XIAP缺陷表现为HLH时合并EB病毒感染的发生率为30%～84%[24]。虽然EB病毒感染被认为是XIAP缺陷患者发生HLH的潜在触发点，但本例患儿仅1 次检测发现EBV-DNA 计数增高。本例患儿反复发生HLH与报道的XIAP缺陷因慢性高炎症因子的存在易发生复发性HLH有关，复发率高达60%～83%[25-26]。XIAP缺陷主要与XLP-1鉴别，临床表型最重要的鉴别点是目前基本无XLP-1 型患者并发IBD。有IBD 样临床表现的XIAP 缺陷目前仅在儿科男性患者或儿童期起病的男性患者中检出[27]。本例患儿属于晚发型IBD并累及结肠及小肠，与国内报道IBD在儿童中的发病高峰为10～18岁相符，也符合美国的一项多中心研究，其数据提示儿童IBD平均诊断年龄为10.3 岁，48%的患儿在6～12 岁被诊断，37%在13～17岁被诊断[28]。XIAP缺陷致IBD样临床表现的确切机制尚未明确，可能是XIAP 通过NOD 2信号通路双泛素化RIP2，从而募集和激活核转录因子κB和MAPK信号导致基因转录合成相应的细胞因子及趋化因子，最终引起固有免疫的应答及炎症细胞的聚集区控制感染[29]。

结合本例患儿特点，对于临床反复肺炎或发生常人不易发生的感染，2 次及以上HLH（或MAS）但EB 病毒相关检查阴性，以及淋巴细胞亚群分类有CD 8+T 淋巴细胞增高、B 淋巴细胞及NK 细胞显著降低表现，尤其是合并IBD 表现时，需考虑到XIAP 缺陷可能以减少漏诊或误诊。本例患儿检测到的基因突变位于X 染色体NM_001167 的3 号外显子移码突变（888_892del，导致氨基酸改变p.K299Lfs*8），目前国内外暂未见到相同基因突变报告，临床以反复发生HLH及IBD为主要表现。对于男性患儿，有反复炎症性疾病表现，尽早进行全外显子基因测序对于明确病因具有较大临床意义。

XIAP缺陷的预后较差，目前已知的2006至2014年研究文献中的100例患者中已有22例死亡[24,30-31]。临床治疗方案包括：抗病毒治疗（阿昔洛韦、γ 干扰素、α 干扰素、静脉注射用免疫球蛋白等），以HLH-94和HLH-2004方案为基础的免疫抑制剂治疗（依托泊苷、环孢素A、糖皮质激素等）及异基因造血干细胞移植，唯一治愈方法为造血干细胞移植。本例患儿在病程中对激素、环孢素、柳氮磺吡啶等药物反应良好。国外追踪19 例异基因造血干细胞移植术后的XIAP缺陷患者，随访最长时间4 年9 个月，存活7 例，死亡12 例，死因最多为感染及肺出血[30]。国内报道21 例XLP中3例XIAP缺陷患者，仅1例行异基因造血干细胞移植[32]。近年来随着对发病机制的深入研究，发现XIAP缺陷患者存在慢性持续性高TNF-α和IL-18因子血症，因此TNF-α或IL-18抑制剂可能成为该类患者潜在靶向治疗药物[31]。

随着基因测序技术的进步，临床医师应该采取及时的检查及治疗手段改善病人预后，并能正确分析临床表型及基因型的关系。期待该类疾病在临床诊疗中能被更多医师所认知。