4224例高龄孕妇胎儿染色体细胞遗传学分析

马丽爽 徐建扬 王方娜 李亚丽

河北省人民医院(石家庄，050051)

高龄孕妇(预产期年龄≥35岁)伴有胎儿染色体异常发生率高，高龄是产前诊断指征之一，随着我国生育政策的调整，高龄孕妇的比例上升，由2011年10%[1]上升到2016年的20.5%[2]，随着近年来超声软指标(USM)、孕中期血清学筛查(STSS)和胎儿染色体非整倍体无创DNA产前检测(NIPT)的普及[3]，高龄是否仍是产前诊断的必要指征已存在争议。本研究分析因高龄就诊于本院行产前诊断的单胎孕妇，总结胎儿染色体核型结果，分析影响高龄孕妇染色体异常因素，为选择合适的产前筛查及诊断提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2008-2018年4224例因高龄就诊于本院生殖遗传科行产前诊断的单胎孕妇临床资料(高龄组)4224例，孕妇预产期年龄(37.9±2.4)岁(35～48岁)，孕(21.3±3.7)周(17～35周)；孕17～24周行羊膜腔穿刺术3605例，孕25～35周脐带血穿刺术619例。预产期年龄≤34岁因其他原因行产前诊断的孕妇11174例为对照组。本研究经本院伦理委员会审批，研究对象均知情同意。

1.2 研究方法

将研究对象依据预产期年龄分组，再依据产前诊断指征分为单纯高龄组与合并超声软指标阳性组或血清学筛查高危组，比较组间胎儿染色体核型异常发生率、染色体非整倍体发生率、21三体发生率。

1.3 统计学方法

应用SPSS 21.0统计软件，组间比较采用χ2检验、Fisher确切概率法。采用一元线性回归分别对年龄与胎儿染色体异常发生率、染色体非整倍体发生率、21三体发生率之间关系进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高龄胎儿染色体核型分布

高龄组4224例中，胎儿染色体异常321例(7.6%)，其中非整倍体274例(6.5%)，占染色体异常核型的85.4%；三体综合征中以21三体居多；性染色体异常中以45,X居多。胎儿染色体多态性核型91例，占高龄组的2.15%，以46,XY,Y≥18居多。见表1。

异常核型分类 例数 % 多态核型分类 例数 % 47,XXX113.4 46,Xn,13cenh+44.4 47,XXY144.446,Xn,15cenh+22.2 47,XYY61.9 46,Xn,21cenh+11.1 平衡易位216.5 46,Xn,13pstk+33.3 臂间倒位113.4 46,Xn,15pstk+33.3 衍生染色体(部分单体和部分三体)61.9 46,Xn,21pstk+33.3 缺失51.6 46,Xn,14pstk+11.1 其它41.346,Xn,22pstk+11.1 46,Xn,1qh+33.3 46,Xn,16qh+33.3 46,Xn,9qh+22.2 46,Xn,21pss22.2 46,Xn,1qh+,22pstk+11.1

2.2 不同年龄段孕妇胎儿染色体核型异常情况

将孕妇年龄分组，以年龄作为自变量，胎儿染色体异常、染色体非整倍体、21三体发生率作为因变量，行一元线性回归分析。显示不同年龄与各发生率存在差异(P<0.05)，见表2。将孕妇以2岁为一组进行比较，35～36岁组与对照组，以及41岁后各组比较未见差异，其余各年龄间存在差异，见表3。

表2 不同年龄孕妇胎儿染色体异常情况[例(%)]

表3 以2岁年龄分组后不同年龄孕妇胎儿染色体异常情况[例(%)]

2.3 高龄合并USM阳性胎儿染色体核型异常情况

高龄合并单脐动脉胎儿染色体异常发生率和染色体非整倍体发生率最高，合并侧脑室增宽次之；高龄合并侧脑室增宽21三体发生率最高，合并NF增厚次之。见表4。以高龄合并USM不同数目分组，各组比较染色体异常发生率(χ2=184.087)，染色体非整倍体发生率(χ2=187.177)，21三体发生率(χ2=133.264)均有差异(均P=0.000)。见表5。

表4 高龄组合并USM阳性染色体异常情况[例(%)]

表5 高龄组合并USM阳性不同数目者胎儿染色体异常情况[例(%)]

2.4 高龄合并血清学筛查高危胎儿染色体核型异常情况

高龄合并血清学筛查高风险孕妇与单纯高龄孕妇比较，染色体异常发生率升高(P<0.05)，其中以高龄合并无创21三体高风险孕妇的21三体发生率最高。见表6。

表6 高龄组合并血清学高风险孕妇胎儿染色体异常情况[例(%)]

3 讨论

随着近年来晚婚晚育及全面二孩人口政策的实施，高龄孕妇增多。Paggetti等[4]研究认为高龄孕妇年龄仍是胎儿染色体异常的主要原因，产前筛查及产前诊断是降低出生缺陷最有效手段[5]。羊膜腔穿刺术是目前最常用的产前诊断技术，但存在0.06%～1.3%胎儿丢失率[6]。美国妇产科医师协会(ACOG)早在2007年就已将高龄从侵入性产前诊断适应证中排除[7]，随着USM、STSS和NIPT筛查的日趋成熟，目前高龄是否作为产前诊断指征已存在争议。

本研究显示，在4224例高龄孕妇中，有321例胎儿染色体异常核型，其中以染色体非整倍体居多，染色体非整倍体中以三体综合征居多，三体综合征中以21三体综合征居多，性染色体异常中以特纳综合征居多；91例胎儿染色体多态核型中，以46,XY,Y≥18居多。通过年龄分组比较显示，年龄与胎儿染色体异常发生率、染色体非整倍体发生率、21三体发生率均有关。可见高龄可增加胎儿染色体异常的发生，染色体非整倍体尤其21三体发生率最高，与Gekas等[8]研究一致。但本研究发现，35～36岁组与对照组染色体异常发生未见差异，是否与二胎人口政策开放，35～36岁孕妇群体增多致胎儿染色体异常发生比例下降有关，还需进一步研究。而41岁后各组间染色体异常发生比例也未见差异，分析认为41岁后高龄孕妇发生胎儿染色体异常普遍较高，均应引起重视。由此可见，高龄孕妇随年龄增长胎儿染色体异常发生率呈上升趋势，尤其预产期超过40岁的孕妇更应引起临床高度重视[9]。

产前超声筛查中的USM不同于超声结构异常筛查，往往不影响胎儿正常发育，或随着胎儿发育呈现一过性表现即慢慢改善或消失，但其与胎儿染色体异常尤其21三体综合征(T21)密切相关。Vintzileos等[10]研究认为高龄孕妇超声检查正常组患T21风险较低，产前超声筛查可提高胎儿染色体异常检出率。本研究中，随着高龄孕妇合并USM数目的增多，胎儿染色体异常发生率、染色体非整倍体发生率、21三体发生率均显著升高，其中高龄伴单脐动脉的孕妇胎儿染色体异常发生率和染色体非整倍体发生率最高，伴侧脑室增宽次之，高龄伴侧脑室增宽21三体发生率最高，伴NF增厚次之。单脐动脉是最常见的脐带异常，在染色体异常的新生儿中发生率为6.1%～11.3%，13三体和18三体居多，21三体和性染色体异常较少出现[11]；侧脑室增宽胎儿染色体非整倍体异常风险增加[11]；本研究结果与之相一致。据统计，80%的唐氏综合征新生儿其颈后皮肤皱褶冗余[11]，颈后皮肤皱褶(NF)增厚尤其年龄超过40岁的高龄孕妇胎儿染色体异常风险显著升高[12]。随着超声多普勒分辨率的增高，下腹回声增强和心室强光点的检出率也随之增多，排除染色体异常后，多数孕晚期消失并预后较好[13]。由此可见，高龄伴USM阳性尤其多个阳性指标的孕妇，建议行侵入性产前诊断[14]，对伴单脐动脉或侧脑室增宽的高龄孕妇更应密切关注。

高龄孕妇尤其初产妇往往心理压力较大，担心侵入性产前诊断带来的风险[15]。NIPT是检出率较高的血清学筛查，有利于减少医源性胎儿丢失率[16]，但存在假阳性或假阴性结果、无法检测嵌合型、异位型、微缺失、微重复等染色体结构性异常可能。国内研究认为，NIPT是高龄孕妇良好选择，不仅可大大减少侵入性产前诊断，若结合年龄分层，还将获得更好的临床效果[17]。本研究中，高龄孕妇胎儿染色体非整倍体异常占染色体异常核型的85%，仅21三体就占56%，高龄孕妇合并血清学筛查高危与单纯高龄比较，染色体异常检出率均升高；高龄伴NIPT高危的孕妇行产前诊断胎儿染色体发生率67.9%，21三体发生率最高占88.8%。可见，单纯高龄孕妇胎儿染色体异常检出率、染色体非整倍体检出率和21三体检出率均较低，可在医师指导下行NIPT筛查[18]，若合并血清学筛查高危，尤其伴有USM阳性的AMA，建议行侵入性产前诊断[19]。

综上所述，单纯高龄孕妇妊娠结局较好，若预产期年龄≤40岁，伴有产前诊断禁忌证或怀有珍贵儿时，可在医师指导下优先选择STSS、NIPT联合USM筛查。高龄合并USM阳性如单脐动脉、侧脑室增宽、NF增厚时，尤其合并多项USM阳性时，或合并STSS、NIPT高危或预产期年龄≥41岁，建议在签署知情同意书情况下行侵入性产前诊断。