恩替卡韦与替诺福韦对非霍奇金淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染患者肝功能保护效果的比较▲

张丛丛 苏江涛 索晓慧 陈 莉 侯娟娟 孙国锋

(河北省邯郸市中心医院1 血液内科，2 麻醉科，邯郸市 056001，电子邮箱：zcongconghb@163.com)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是由病毒感染或免疫功能低下等引起的淋巴细胞异常增殖性疾病，发病率占恶性肿瘤的4%[1]。流行病学研究表明，由于HBV 具有亲肝细胞及淋巴细胞的特性， NHL患者的HBV感染率高达3%～30%[2]，且HBV基因可诱导表皮生长因子的表达，促进细胞增殖，故HBV感染可影响NHL预后。此外，化学治疗(简称化疗)可刺激HBV 再激活，导致患者出现肝功能损害，免疫功能降低，严重者可导致HBV复发，使患者被迫延期或中止化疗，间接影响NHL患者的生存质量[3-4]。近年来，NHL合并HBV感染患者的抗病毒治疗已成为临床研究的热点，根据中华医学会肝病学学分会发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]， HBV表面抗原阳性的NHL患者进行化疗前1周，可开始预防性应用药物进行抗病毒治疗，并持续治疗至化疗结束后4～6周。本研究比较恩替卡韦与替诺福韦对NHL合并HBV感染患者肝损害的保护效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年1月至2018年1月在我院血液内科确诊的NHL合并HBV感染患者72例作为研究对象。纳入标准：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[6]和《NHL临床实践指南》[7]中NHL合并HBV感染的诊断标准；(2)乙型肝炎系列五项检查结果显示乙型肝炎表面抗原(HBsAg)为阳性，乙型肝炎E抗原( HBeAg)或乙型肝炎E抗体(HBeAb)为阳性，乙型肝炎核心抗体(HBcAb)为阳性；(3)患者均为初次接受化疗，且化疗前未接受抗病毒治疗；(4)病历资料完整。排除标准：(1)患有坏死性淋巴结炎或髓外白血病等疾病者；(2)合并肝脏肿瘤或其他肝炎病毒感染者；(3)合并其他恶性肿瘤者；(4)对本次研究药物过敏者；(5)年龄<18岁者。按随机数字表法将患者随机均分为对照组和观察组，每组36例，其中对照组男性24例，女性12例；年龄30～65(47.95±4.89)岁。观察组男性22例，女性14例；年龄31～64(48.17±5.91)岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理会批准，患者及其家属均对本研究知情同意，并签署同意书。

1.2 方法 两组均给予CHOP方案治疗，即环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松方案化疗：化疗周期第1天750 mg/m2环磷酰胺(山西普德药业股份有限公司，国药准字：H14023686，规格：0.2 g)、50 mg/m2阿霉素(深圳万乐药业有限公司，国药准字：H10930105，规格：10 mg)以及1.40 mg/m2长春新碱(深圳万乐药业有限公司，国药准字：H44021772，规格：1 mg)分别溶于生理盐水中静脉滴注，1次/d；化疗周期第1～5天口服100 mg/m2泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字：H33021207，规格：5 mg)，1次/d。治疗3周为1个周期，连续治疗6个周期，共18周。在此基础上，对照组化疗前1周予以恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司生产，国药准字号：H20080798，规格：0.50 mg/片)抗病毒治疗，0.50 mg/次，1次/d，连续治疗18周；观察组化疗前1周予以替诺福韦(安徽贝壳生物制药有限公司生产，国药准字号为H20173246，规格：0.30 mg/片)抗病毒治疗，0.30 mg/次，1次/d，连续治疗18周。

1.3 观察指标

1.3.1 ALT水平检测：于治疗前及治疗后6、12、18周抽取两组清晨空腹静脉血4 mL，3 000 r/min离心10 min取上清液，应用全自动生物化学分析仪(日本株式会社日立制作所，型号：Hitachi7600)检测ALT水平。

1.3.2 HBV-DNA复制情况：于治疗前及治疗后6、12、18周抽取两组清晨空腹静脉血3 mL，6 000 r/min离心20 s取上清液，应用荧光定量PCR法检测HBV-DNA复制情况，试剂盒由中山大学达安基因公司提供，[国食药监械(准)字：2012第3400078号]。

1.3.3 转归以及肝炎相关病死率：记录两组患者化疗期间临床治疗转归情况以及肝炎相关病死率，其中肝炎相关病死率是指因肝功能衰竭而导致死亡的病死率。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后HBV-DNA水平比较 两组患者HBV-DNA水平比较差异具有统计学意义(F组间=102.300，P组间=0.023)，其中治疗后6、12、18周观察组的HBV-DNA水平均低于对照组(均P<0.05) ；两组患者的HBV-DNA水平均有随时间变化的趋势(F时间=15.600，P时间<0.001) ; 分组与时间有交互效应(F交互=4.419，P交互<0.001)，见表1。

表1 两组患者治疗前后HBV-DNA水平比较 [(x±s)，lg IU/mL]

注: 与对照组比较，aP<0.05。

2.2 两组患者治疗前后血清ALT水平比较 两组患者ALT水平比较差异具有统计学意义(F组间=330.500，P组间=0.018)，其中治疗后6、12、18周观察组的ALT水平均低于对照组(FQUP<0.05)；两组患者的ALT水平均有随时间变化的趋势(F时间=9.070，P时间<0.001)；分组与时间有交互效应(F交互=4.707，P交互<0.001)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清ALT水平比较(x±s，U/L)

注: 与对照组比较，aP<0.05。

2.4 两组患者化疗情况及肝炎相关病死率比较 两组患者化疗中断、延期化疗和继续按期化疗情况差异均无统计学意义(均P>0.05)，但观察组肝炎相关病死率低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者化疗情况及肝炎相关病死率比较[ n(%)]

3 讨 论

HBV再激活是指恶性肿瘤合并HBV感染者，在接受化疗或免疫抑制剂等治疗期间出现HBV复制等情况[8]。CHOP方案是治疗NHL的一线用药方案，其中糖皮质激素可溶解淋巴细胞，导致感染HBV的肝细胞数量增多，蒽环类药物则在体外通过剂量相关的方式刺激HBV反转录因子转录，并促进HepG2.215细胞HBV-DNA的表达，致使HBV复制程度增强[9]。研究发现，20%～50%的 NHL合并HBV携带患者出现HBV再激活，导致细胞连续性坏死，肝功能进行性下降，严重者可致重症肝炎，肝功能衰竭[10]。有效地控制化疗期间HBV的再激活对改善NHL患者的预后有重要意义。

根据《淋巴瘤合并HBV感染患者管理中国专家共识》[11]中抗病毒防治的总体原则，于NHL患者化疗前应选用高效、低耐药的替诺福韦或恩替卡韦等抗病毒药物。本研究结果显示，治疗后，两组患者HBV-DNA水平均具有随时间降低的趋势，但观察组患者治疗后各时间点均低于对照组(均P<0.05)，这与López等[12]相关研究结果相似。陈漫等[13]研究也发现替诺福韦酯相较于恩替卡韦具有更强的抗病毒活性，提示在NHL合并HBV感染患者化疗期间，替诺福韦和恩替卡韦对HBV再激活均具有较好的抑制作用，但替诺福韦的抑制效果更好。其原因可能是替诺福韦作为新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可通过磷酸化作用生成替诺福韦二磷酸盐，并可通过与天然脱氧核糖底物竞争性结合而抑制HBV聚合酶的合成，同时在HBV-DNA链中插入外源性DNA片段以阻止DNA链的复制和延长，进而抑制HBV复制[14]。ALT水平是评估肝脏功能的重要指标，随着化疗时间延长，NHL合并HBV感染患者机体免疫应答被激活，HBV被清除，但感染HBV的肝细胞也会发生损伤，ALT水平随之升高。本研究结果显示，治疗后两组患者的ALT水平均具有随时间降低的趋势，但观察组降低更明显(P<0.05)，提示NHL合并HBV感染患者在接受化疗期间，给予替诺福韦进行抗病毒治疗，可以更好地保护肝功能。尽管目前尚未有直接的证据证明替诺福韦在化疗期间具有肝功能保护作用，但我们认为替诺福韦能抑制HBV-DNA复制的优势是其具有较好肝功能保护作用的潜在原因。

NHL合并HBV感染患者出现HBV再激活，不仅会增加肝炎发病率及相关病死率，而且会影响化疗进程，增加医疗风险，导致NHL患者预后不佳。本研究结果显示，两组患者化疗进程差异无统计学意义(P>0.05)，但观察组患者肝炎相关病死率低于对照组(P<0.05)，提示与恩替卡韦相比，采用替诺福韦进行抗病毒治疗可以降低NHL合并HBV感染患者肝炎相关病死率，可能与替诺福韦具有更强的抗病毒活性以及更好的肝功能保护作用有关。

综上所述，NHL合并HBV感染的患者在接受化疗前应用替诺福韦进行早期抗病毒治疗可有效地抑制化疗期间HBV的再激活，保护肝功能，效果优于恩替卡韦，值得临床推广应用。