比较依普利酮和螺内酯治疗慢性心力衰竭的疗效和对预后的影响及与GDF-15、NT-proBNP 的关系

贾 芳 金哲秀 黄 蕾

（厦门医学院附属第二医院，福建厦门 361021）

近年来，我国经济发展迅速，国民生活方式变化显著，人口老龄化进程加速，心血管病人数持续增加，作为多种心血管病临床终末阶段的慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患病率也稳增不减。有数据统计，心血管病是我国居民首位死亡原因，在居民疾病死亡构成中占40%以上，其中慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）占比最大，值得引起大家的重视[1]。截至目前，虽然传统治疗药物可在一定程度上改善患者心功能、延长寿命，但对预后效果不明显，CHF 所致的死亡率居高不下，探索更多治疗方案迫在眉睫[2]。培哚普利是血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI），可通过选择性作用于血管紧张素转化酶阻断血管紧张素I 转化为血管紧张素Ⅱ，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活、扩张血管，降低血管紧张素对血压和心肌细胞正性作用，在一定程度上可改善心力衰竭的预后。依普利酮是一种高选择性醛固酮受体阻断剂，不仅可改善醛固酮对心肌重构和纤维化的影响，还可抑制因ACEI 出现的“醛固酮逃逸”，有学者发现其与ACEI 联合抗心力衰竭的作用优于螺内酯，具体机制尚不十分清楚[3]。N 末端脑钠肽前体(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)是目前临床用于心力衰竭诊断、治疗及预后评估的重要指标；而转化生长因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是近年新进的一种心脏相关生物学指标，与心血管疾病发生发展密切相关，但与心力衰竭的关系暂不十分清楚[4]。本研究选取部分慢性心力衰竭患者作为研究对象，分别探讨依普利酮和螺内酯对慢性心力衰竭的疗效和对预后的影响，并分析其与GDF-15、NT-proBNP 的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年4 月至2019 年4 月本院收治的80 例慢性心力衰竭患者作为研究对象，纳入标准：（1）符合《2014 年中国心力衰竭诊断和治疗指南》中CHF 诊断，主要包括：①有CHF 典型症状：端坐呼吸、劳力性呼吸困难和夜间阵发性呼吸困难等；②纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；③左心室收缩功能降低[左室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)＜55%]或左心室舒张功能减低，舒张性功能不全(LVEF＞55%)；（2）首诊；（3）患者及家属知情。排除标准：（1）合并急性心肌梗死等急性心血管疾病；（2）合并急性脑血管事件；（3）有培哚普利、螺内酯和依普利酮药物使用禁忌证；（4）合并严重肝肾功能不全；（5）合并恶性肿瘤；（6）依从性差；（7）临床资料及随访资料不完整；（8）住院期间死亡者。根据入院时间不同将其随机分为对照组和观察组，各40 例，其中对照组男31 例，女9 例；平均（73.45±10.22）岁；NYHA 分级：II 级9 例，III 级26 例，IV 级5 例。观察组男29 例，女11 例；平均（74.11±10.85）岁；NYHA分级：II 级10 例，III 级25 例，IV 级5 例。两组性别、年龄及NYHA 分级比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究已通过本院伦理委员会批准。

1.2 方 法

1.2.1 治疗方法 参考《2014 年中国心力衰竭诊断和治疗指南》，两组患者均给予常规治疗措施，此外，对照组给予培哚普利和螺内酯，其中培哚普利（天津施维雅制药有限公司产，国药准字H20034053，4mg/片）4mg/次，1 次/d，晨服；螺内酯（杭州民生药业有限公司产，国药准字H33020070，20mg/片）20mg/次，1 次/d。观察组给予培哚普利和依普利酮，其中培哚普利使用方案同对照组；依普利酮（美国辉瑞制药有限公司产，25mg/片）25mg/片，1 次/d，晨服；两组均给予长期治疗，连续治疗4 周后检测血浆GDF-15 和NTproBNP，并评估其近期临床疗效。

1.2.2 血浆GDF-15 和NT-proBNP 检测 收集两组治疗前后空腹外周静脉血3mL 于乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝管中，4000r/min 离心10min，取上清（血浆）保存于EP 管中，-80℃冰箱冷冻，待所有标本集齐后检测。采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血浆NT-proBNP 和GDF-15，试剂盒均购自武汉默沙克生物科技有限公司，具体操作由同一组检验科专业技术人员参考说明书完成。

1.2.3 心功能检测 收集两组治疗前后心功能指标。嘱患者取仰卧位或左侧卧位，待呼吸和心率稳定后进行检测，采用美国GE Logiq 多普勒超声诊断仪（探头频率为1.7-3.4MHz）进行检测，记录并收集心功能相关指标，包括LVEF、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）和左心室舒张末期内径（Left Ventricular End Diastolic Diameter，LVEDD）。以上均由同一组超声科专业技术人员完成。

1.3 临床疗效评价

参考NYHA 分级改善情况进行评估，将临床疗效分为3 级：第一，显效：NYHA 心功能分级改善Ⅱ级以上或NYHA 分级恢复至I 级；第二，有效：NYHA 心功能分级改善Ⅰ级；第三，无效：NYHA 心功能分级改善不足Ⅰ级或心力衰竭加重。总有效率=[（显效+有效）/总例数]×100%。

从入院开始计算，随访1 年，记录所有患者预后，终点事件为心源性死亡。

1.4 统计学方法

用SPSS22.00 统计学软件分析本研究数据。其中计量资料用±s 描述，组间比较用独立样本t 检验，组内治疗前后用配对t 检验；计数资料用n（%）描述，组间比较用χ2检验；等级资料比较用秩和检验；绘制ROC 曲线分析血浆GDF-15 和NT-proBNP对CHF 预后的评估价值；以P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后心功能指标比较

治疗前，两组LVEF、LVESD 和LVEDD 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组LVEF、LVESD 和LVEDD 明显改善，差异有统计学意义（P<0.05），其中观察组改善明显优于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后血浆GDF-15 和NT-proBNP比较

治疗前，两组血浆GDF-15 和NT-proBNP 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组血浆GDF-15 和NT-proBNP 均下降，差异有统计学意义（P<0.05），其中观察组明显低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组临床疗效比较

两组临床疗效比较，差异有统计学意义（P<0.05），其中观察组临床总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 不同临床疗效血浆GDF-15 和NT-proBNP比较

80 例CHF 患者中，临床有效者（有效组）69 例，临床无效者（无效组）11 例；其中无效组血浆GDF-15 和NT-proBNP 明显高于有效组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组预后比较

随访1 年，观察组终点事件发生率为10.00%（4/40），对照组终点事件发生率为27.50%（11/40），两组比较差异有统计学意义（χ2=4.021，P=0.045）。

2.6 不同预后血浆GDF-15 和NT-proBNP 比较

随访1 年，80 例CHF 患者中终点事件发生者（事件组）15 例，未发生者（无事件组）65 例；其中事件组血浆GDF-15 和NT-proBNP 明显高于无事件组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.7 ROC 曲线分析

绘制ROC 曲线分析（见图1）发现：GDF-15 预测CHF 预后的曲线下面积（AUC）为0.756（95%CI：0.722-0.811），当截断值为197.37pg/mL 时，敏感度和特异度分别为78.1%和75.3%；NT-proBNP 预测CHF 预后的AUC 为0.781（95%CI：0.743-0.835），当截断值为1963.48pg/mL 时，敏感度和特异度分别为80.4%和78.1%；两者联合预测效能最佳（P<0.05），AUC 为0.895（95%CI：0.826-0.933），敏感度和特异度提高至93.2%和89.9%。

表1 两组治疗前后心功能指标比较（±s）

表1 两组治疗前后心功能指标比较（±s）

表2 两组治疗前后血浆GDF-15 和NT-proBNP 比较（±s）

表2 两组治疗前后血浆GDF-15 和NT-proBNP 比较（±s）

表3 两组临床疗效比较[n(%)]

表4 不同临床疗效血浆GDF-15 和NT-proBNP 比较（±s）

表4 不同临床疗效血浆GDF-15 和NT-proBNP 比较（±s）

表5 不同预后血浆GDF-15 和NT-proBNP 比较（±s）

表5 不同预后血浆GDF-15 和NT-proBNP 比较（±s）

图1 血浆GDF-15 和NT-proBNP 预测CHF 预后的ROC 曲线图

3 讨论

CHF 是各种心血管病的终末阶段，大多数CHF患者存在心脏收缩和舒张功能异常，心脏输出量明显降低，心肌因长期缺血发生重塑-缺血区心肌细胞凋亡和坏死，而非缺血区心肌细胞呈代偿性增生和肥大，体内代谢物不断积聚致心脏损伤，可诱发心律失常，严重时可直接发生心源性猝死[5]。截至目前，CHF 治疗仍是心血管疾病研究领域的重点及难点，以利尿、扩血管、强心的常规治疗虽然可取得一定的治疗效果，但对长期预后的改善效果不明显，因此探讨CHF 致病机制并进行针对性治疗十分重要。研究发现，RAAS 激活在CHF 发生发展过程中占有重要地位，而醛固酮与心肌重构密切相关，其可通过作用心肌细胞外基质，并促进其纤维增生，与血管紧张素Ⅱ共同作用导致心肌重构[6]。培哚普利作为一种ACEI 类药物是目前临床用于降低CHF 病死率的首选药物，并获得大量循证医学证实，这是因为其可通过作用RAAS 血管紧张素转换酶阻止血管紧张素Ⅱ生成，降低醛固酮水平，改善心肌重塑，从而改善心功能。但也有研究表明，长期使用ACEI 类药物，不仅不能降低醛固酮，反而可使其升高（逃逸现象），影响CHF 的疗效及预后，因此联用醛固酮受体拮抗剂对CHF 患者治疗十分重要[7]。螺内酯是目前临床应用最广泛的醛固酮受体拮抗剂，但选择性较差；依普利酮是近年新进的一种高选择性醛固酮受体拮抗剂，国外研究发现其在改善急性心肌梗死型心力衰竭患者左心室功能重构上疗效显著[8]。在本研究中，观察组心功能指标改善情况显著优于对照组，说明培哚普利和依普利酮联合可明显改善CHF患者心室重构，与前述结论基本一致。此外，本研究还发现，观察组NYHA 心功能分级改善情况也明显优于对照组，其临床总有效率明显高于对照组，且观察组心源性死亡率明显低于对照组，提示与培哚普利联合螺内酯比较，培哚普利联合依普利酮在改善CHF 患者心脏结构功能及远期预后上效果更佳。

心衰发生时，CHF 患者血浆NT-proBNP 水平明显升高，对CHF 诊疗及预后具有一定价值，但其并非CHF 的唯一特异性指标，其在心肌梗死、肺心病和慢性肾脏病也可出现异常升高，故仍需寻找更多特异度和灵敏度均较高的指标为CHF 诊疗提供依据。GDF-15 是一种转化生长因子，正常情况下主要表达于前列腺和胎盘，在心脏等其他组织少见，但在动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤和心力衰竭等病理情况时，其可在心肌中显著表达以减少心肌细胞凋亡，是心肌细胞的重要内源性保护因子，为近年心力衰竭的重要生物学指标之一[9]。在本研究中，治疗后观察组和对照组两组血浆GDF-15 和NTproBNP 明显降低，且观察组低于对照组，说明与培哚普利联合螺内酯比较，培哚普利联合依普利酮更能降低血浆GDF-15 和NT-proBNP 水平，与前述结论吻合。此外，本研究还发现临床有效组和无事件组血浆GDF-15 和NT-proBNP 低于无效组和事件组，提示血浆GDF-15 和NT-proBNP 与CHF 临床疗效及预后相关。

综上认为，培哚普利和依普利酮联合治疗可明显提高慢性心力衰竭患者疗效，改善预后，与血浆GDF-15 和NT-proBNP 相关。但本研究样本量相对较少，且随访时间较短，使本研究结论推广受限，后续可通过扩大样本量、延长随访时间增强本研究可信度，为临床CHF 诊疗提供更多理论依据。