射血分数保留的心力衰竭治疗进展

吴迪珊 陈牧雷

射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)定义为左心室射血分数(LVEF)≥50%的心力衰竭(简称心衰)[1]。由于预期寿命延长和人口老龄化、合并心房颤动(简称房颤)、糖尿病、肥胖、代谢综合征等多种合并症及临床对HFpEF的认识增加等因素，其患病率正逐年增加。GWTG-HF研究[2]结果显示，到目前为止，HFpEF在心衰患者中所占比例可达50%。在中国≥35岁的成年人中约有1370万心衰患者，其中2.7%存在中重度左心室舒张功能障碍[3]。HFpEF即将成为心衰的主要类型，但其治疗仍是临床一大挑战，现有临床试验尚未证实改善射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)患者预后的药物可使HFpEF患者明显获益。鉴于HFpEF本身也存在病因及病理生理方面的异质性，很难制定一个统一有效的治疗策略。目前指南对于该类患者强烈推荐的治疗方案仅限于利尿剂缓解容量超负荷(Ⅰ,C)和控制收缩期、舒张期高血压，防止并发症(Ⅰ,B)[4]。本文现从目前主要药物应用和其他对HFpEF的治疗措施进展进行综述。

一、药物治疗

1．盐皮质激素受体拮抗剂

TOPCAT试验[5]纳入3 445例有症状且LVEF≥45%的心衰患者，随机分组接受螺内酯和安慰剂治疗，平均随访3.3年，结果显示，螺内酯显著降低心衰住院风险，但并未显著降低心血管死亡、心跳骤停或因心衰住院主要复合终点的发生率。目前指南[4]推荐，对于LVEF≥45%、利钠肽水平升高或1年内入院、估算的肾小球滤过率>30 ml/min、肌酐<2.5 mg/dl、血钾<5.0 mmol/L的患者，建议在密切监测血钾和肾功能变化的前提下加入螺内酯治疗，以降低心血管死亡和住院风险(Ⅱb,B-R)。

2．血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)

ARNI是一类作用于血管紧张素-肾素-醛固酮系统(RAAS)和中性内肽酶系统的新型心衰治疗药物。PARADIGM-HF研究结果已证实ARNI较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)进一步降低HFrEF患者心血管死亡和心衰住院风险。PARAMOUNT-HF研究[6]证明ARNI可明显降低HFpEF患者的氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平后；PARAGON-HF研究[7]纳入4 822例LVEF≥45%、利钠肽水平升高、纽约心脏病学会(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ级的心衰患者，比较ARNI与单独使用缬沙坦的临床结局，中位随访35个月，试验组患者较对照组心衰总住院和心血管死亡主要复合终点降低13%，但差异无统计学意义(P=0.059)。亚组分析结果提示，ARNI可改善LVEF≤57%患者和女性患者的主要终点。该研究预设试验组较对照组主要终点减低19%～22%，但实际只降低13%，推测若增加样本量或延长随访时间，有可能获得阳性结果。中国2020年公布的《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》[8]建议，HFpEF治疗重点是改善其主要病理生理变化，可给予HFrEF合并心室舒张功能障碍的患者ARNI治疗以减少心衰住院率和心血管死亡风险。

3.ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)

ACEI和ARB通过逆转左心室肥厚改善心室舒张功能，使HFrEF患者明显获益，然而PEP-CHF研究[9]、CHARM-Preserved研究[10]、I-PRESERVE研究[11]三项大型随机对照试验均未证实ACEI、ARB能有效改善HFpEF患者的预后或降低其死亡风险。HFpEF患者共存疾病较多，ACEI和ARB在高血压、冠心病、糖尿病、慢性肾病治疗中仍发挥着重要的治疗作用，因此2017美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/美国心衰学会(HFSA)指南建议，可使用β受体阻滞剂、ACEI和ARB控制HFpEF患者的血压(Ⅱa,C)，可考虑使用ARB来降低HFpEF患者的住院率(Ⅱb,B)。

4.β受体阻滞剂

虽然多项临床研究均未证实β受体阻滞剂与降低HFpEF患者心血管死亡率或因心衰住院率之间显著相关[12-13]，但仍需进行前瞻性的大规模随机试验。根据现有证据不推荐使用β受体阻滞剂治疗HFpEF，但在控制高血压(Ⅱa,C)或治疗房颤方面除外。

5．伊伐布雷定

伊伐布雷定通过选择性抑制窦房结的If电流，从而起到减慢心率的作用。SHIFT随机对照试验证明了伊伐布雷定在降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院复合终点方面的有效性[14]。随后的EDIFY研究[15]评估了伊伐布雷定是否可改善HFpEF患者的心功能，包括3项主要终点指标：超声多普勒E/e’、6 min步行距离(6MWD)及血浆NT-proBNP浓度，结果显示，3项终点指标较对照组均无显著差异。但对于运动时有症状的HFpEF患者，使用伊伐布雷定治疗可改善异常的血流动力学状态[16]。目前无明确证据支持伊伐布雷定可改善HFpEF患者的预后。

6．他汀类药物

他汀类药物有利于维持血管内皮的氧化还原平衡，恢复NO的生物利用度，调节代谢，可以看作是一种靶向治疗全身炎症反应从而改善HFpEF的措施。Alehagen等[17]在瑞典登记处3 427例接受他汀类药物治疗的患者中，选取2 074例根据年龄和倾向评分与未接受他汀治疗的HFpEF患者进行1∶1匹配，结果发现，他汀治疗组患者的1年生存率明显高于对照组(85.1%比80.9%)，且与降低心血管死亡率、全因死亡率或因心血管疾病住院率有关，但缺乏随机对照临床试验数据。目前中国的《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》推荐合并高胆固醇血症的HFpEF患者可积极应用他汀类药物治疗。

7．可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂

Vericiguat可不依赖于NO而激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)治疗心血管疾病，其有望成为HFpEF新的治疗靶点。SOCRATES-PRESERVED研究[18]发现，Vericiguat治疗12周时HFpEF患者的NT-proBNP和左心房容积未发生变化，但患者生活质量得到改善。未来需更大剂量、长时间的随访及额外的终点进一步验证Vericiguat对HFpEF临床结局的潜在影响。

8．部分腺苷A1受体激动剂

奈利腺苷(Nelenoson)是一种部分腺苷A1受体激动剂，可改善线粒体功能，优化能量底物利用，逆转心室重构，具有抗缺血和心脏保护作用。一项纳入305例NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、伴利钠肽水平升高的HFpEF患者的多中心随机临床试验[19]结果显示，Nelenoson与安慰剂比较，主要终点(20周时6MWD)无显著改善；堪萨斯城心肌病调查问卷(KCCQ)总分、体力活动水平或心脏生物标志物等次要终点亦无明显改善。该无效结果可能与参与者中冠状动脉疾病患病率较低有关，β受体阻滞剂的广泛使用也可能削弱了该药的作用。应继续寻找新的替代方法研究该类药物在HFpEF中的作用。

9．钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)

改善心外膜脂肪(EAT)的促炎特性是HFpEF治疗干预的重要靶点。部分降糖药物在减少炎症和心外膜脂肪组织同时会引起钠潴留和神经激素激活的不良反应，而二甲双胍、SGLT2i抑制剂可减轻EAT异常、减轻水钠潴留、降低HFpEF合并房颤等风险。

EMPA-REG OUTCOME研究[20]证实了在2型糖尿病合并心血管疾病患者中，恩格列净可降低全因死亡、心血管死亡和心衰住院率；DAPA-HF研究[21]证实在LVEF<40%、NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级患者中，达格列净较安慰剂显著降低心血管死亡率和心衰恶化住院率；CANVAS研究[22]纳入了10 142例患有2型糖尿病和高心血管风险的受试者，结果显示，卡格列净较安慰剂显著降低心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性脑卒中这一主要联合终点的发生率，且在HFrEF和HFpEF患者中无明显差异。EMPEROR-Preserved研究正在进行中，该研究旨在评价恩格列净对于伴或不伴2型糖尿病、LVEF>40%的心力衰竭受试者在心血管死亡、全因死亡、肾功能和再住院等事件的影响。目前，达格列净已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级成人HFrEF治疗，对于HFpEF的疗效仍有待验证。

10．二肽基肽酶-4(DPP-Ⅳ)抑制剂

DPP-Ⅳ抑制剂已被广泛用于治疗2型糖尿病，该类药物可通过防止心肌细胞肥大和血管周围纤维化及改善内皮功能降低心血管事件。TOPLEVEL研究[23]为一项多中心随机平行对照试验，将左心室舒张功能正常(E/e’<8)或左心室舒张功能受损(E/e’≥8)两个亚组的2型糖尿病患者随机分配到利格列汀或标准治疗组，治疗2年后随访E/e’变化，证实了DPP-Ⅳ抑制剂对左心室舒张功能障碍的有效性。

二、其他治疗

1．运动与减重

运动不耐受和肥胖在HFpEF患者中较常见，现有的证据表明运动训练和减重可作为改善HFpEF患者运动耐量和生活质量的策略，能否降低长期不良事件的风险及不同运动方式与其相关性仍有待进一步研究[24]。

2．射频消融治疗房颤

HFpEF合并房颤(HFpEF-AF)是一种发病机制相互交织的复杂临床表型。Machino-Ohtsuka等[25]首次证明房颤消融在HFpEF-AF中的安全性和有效性，并改善了舒张功能。Fukui等[26]对85例连续接受导管消融或抗心律失常药物的HFpEF-AF患者进行了单中心回顾性分析，多因素分析结果显示，房颤消融是心衰再住院的唯一预防因素。但仍需考虑到消融成功率的不确定性和潜在手术并发症的风险。

3．其他侵入性治疗

研究表明植入式血流动力学检测装置[27]、经导管心房间分流装置(IASD)[28]对HFrEF患者的治疗有一定效果，但对于HFpEF患者仍需进行更大规模的试验来评估其对临床症状、生活质量、运动耐量、心衰住院等结局的影响。

三、不建议应用的治疗

目前无证据表明地高辛[29]、磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE-5)[30]、硝酸酯类药物[31]对HFpEF患者治疗有效，因此现有指南不建议使用这些药物治疗HFpEF患者，但硝酸酯类药物可用于合并冠心病的HFpEF患者缓解症状。

综上所述，大多数HFpEF治疗方面的临床试验均借鉴了HFrEF成功的治疗理念，其结果进一步反映了HFpEF在病因学和病理生理学机制方面的异质性，从而无单一疗法可循。目前根据LVEF对心衰进行分类的方法已成为国际争论的焦点，近期葛均波[32]提出将HFpEF的危险因素、病因、病理生理学和临床特点进一步结构化，进行同质的亚组研究更有助于指导靶向治疗。未来更具针对性的表型分类及更深入地了解疾病机制、潜在的治疗靶点，将更好地推动HFpEF这一特殊心衰群体治疗方面的发展。