脂肪酸与心房颤动相关性研究进展

陶依娆 杨东辉

脂肪酸可分为饱和脂肪酸(SFA)、单不饱和脂肪酸(MUFA)及多不饱和脂肪酸(PUFA)，其中PUFA 又可分为ω-3 PUFA 及ω-6 PUFA。脂肪酸(尤其是ω-3 PUFA)可从食物中获取，且对心血管疾病有多种作用，近年来关于SFA、MUFA 及PUFA 与心房颤动(简称房颤)相关性的研究逐渐增多。笔者对此作一综述。

1 SFA与房颤

SFA 是指不含不饱和双键的脂肪酸，其可经内源性生成，也可由外源性摄入。Chiuve等[1]对33 665名女性随访19.2年，1 441例发生房颤，多元回归校正其他房颤的危险因素后发现膳食SFA 可增加持续性或永久性房颤的发生风险(RR＝1.81，P＝0.01)，而与阵发性房颤无明显相关性，且研究发现SFA 与房颤的相关性与碳链长度有关，C14∶0-C16∶0与房颤相关，而C18∶0 与房颤无明显相关性。血浆SFA 水平与膳食SFA 相关性较低，Fretts等[2]对2 899例老年人(≥65岁)平均随访11.2年，707例发生房颤，测量研究人群血浆磷脂SAF水平，多元回归校正其他房颤危险因素后发现最高四分位棕榈酸(C16∶0)与最低四分位相比可显著增加房颤的发生风险(HR＝1.48，P＜0.000 1)，而C18∶0、C20∶0、C22∶0及C24∶0均为房颤发生的独立保护因素(HR分 别 为0.76、0.78、0.62、0.68，均 为P＜0.05)。

除膳食SFA 和血浆SFA 外，也有研究对脂肪组织SFA含量与房颤相关性进行分析，Dinesen等[3]对57 053人平均随访14.6 年，4 722 例发生房颤，研究发现脂肪组织SFA(C14∶0，C16∶0，C18∶0)在男性或女性中均与房颤发生无明显相关性。Dinesen等[4]通过对57 053人(50～64岁)平均随访14.6年也发现脂肪组织中SFA(C12：0-C19：0)与房颤发生无明显相关性。

血浆SFA 及脂肪组织SFA 均与膳食SFA 相关性较低，目前关于SFA 与房颤相关性仍存在争议，可能C14：0-C16：0可增加房颤发生风险，而C20：0-C24：0 为房颤保护因素。相关机制可能是C16：0 可促进细胞凋亡，C20：0、C22：0、C24：0可抑制细胞凋亡，而细胞凋亡可通过参与心肌纤维化及心肌重构导致房颤的发生[2]。

2 MUFA与房颤

地中海膳食以MUFA 为主导，起初有研究显示房颤患者与一般人群相比地中海膳食摄入比例更低[5]。后来有研究对6 705人平均随访4.7年发现地中海膳食加橄榄油与低脂膳食相比可显著降低房颤的发生风险(HR＝0.62，P＝0.003)，而橄榄油也为MUFA 的一种[6]，提示MUFA 似乎可降低房颤的发病风险。而后Chiuve等[1]对33 665名女性平均随访19.2年，1 441例发生房颤，多元回归校正其他房颤的危险因素后发现MUFA 可显著降低持续性或永久性房颤的发病风险(RR＝0.62，P＝0.04)，而与阵发性房颤无明显相关性。MUFA 与房颤相关研究较少，MUFA 似乎可以降低房颤的发病风险，然而这一相关性仍需要大样本临床研究进一步证实。

3 PUFA与房颤

3.1 ω-3 PUFA 与房颤

ω-3 PUFA 主要包括α-亚麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)及二十碳五烯酸(EPA)。起初体外研究表明ω-3 PUFA 有抗心律失常作用，我们知道鱼类中含有较多的ω-3 PUFA，有研究显示如果能量摄入保持平衡，每周至少食用一次鱼类可显著降低房颤发生风险[7－8]。提示可能ω-3 PUFA 可降低房颤发生风险，此后关于ω-3 PUFA 与一般人群新发房颤、心脏术后新发房颤及房颤复发相关性的临床研究逐渐增多。

3.1.1 ω-3 PUFA 与一般人群新发房颤

长链ω-3 PUFA 可直接从食物(主要是海产品)获取，也可由ALA 内源性合成，Rix等[9]对57 053人(年龄50～64岁)平均随访13.6年，3 345例发生房颤，多元回归校正其他危险因素后发现长链ω-3 PUFA(DHA＋DPA＋EPA)总摄入量与房颤发生呈“U 型曲线”关系，每天摄入0.63 gω-3 PUFA 时房颤发生风险最低。Dinesen等[10]对57 053人随访17年，研究发现每天1g 总ω-3 PUFA 来代替每天1 g SFA(C12∶0-C24∶0)摄入可增加男性发生房颤的风险(HR＝1.08，95%置信区间1.02～1.14)。然而有三项大样本多中心长程随访研究及一项荟萃分析(7项研究，206 811人)均表明膳食总ω-3 PUFA 与房颤发生无明显相关性[11－14]。

除膳食ω-3 PUFA 外，有研究对血浆及脂肪组织ω-3 PUFA 与房颤相关性进行分析，Wu等[15]对3 326例老年人(年龄＞65岁)研究发现校正其他危险因素后血浆总长链ω-3 PUFA(DHA＋DPA＋EPA)水平与房颤发生呈负相关关系，最高分位与最低分位相比可使房颤风险降低29%(HR＝0.71，P＝0.004)。Virtanen等[16]对2 174人平均随访17.7年发现血浆总长链ω-3 PUFA(DHA＋DPA＋EPA)水平似乎对房颤发生起保护作用，然而无显著统计学意义(HR＝0.65，P＝0.07)。Dinesen等[4]对57 053人(50～64岁)平均随访14.6年，4 710例发生房颤，多元回归校正其他危险因素后发现脂肪组织中总长链ω-3 PUFA 水平可降低女性患者房颤的发生风险(HR＝0.60，P＝0.000 7)，而与男性房颤发生无明显相关性。膳食总ω-3 PUFA 摄入量与房颤相关性仍存在争议，大多研究表明膳食总ω-3 PUFA 摄入量与一般人群发生房颤无明显相关性，血浆及脂肪组织ω-3 PUFA 含量与房颤相关性研究较少，可能可以降低房颤发生风险，然而仍需要临床研究进一步证实。

3.1.1.1 ALA(C18∶3) Chiuve等[1]对33 665名女性平均随访19.2年，1 441例发生房颤，多元回归校正其他房颤的危险因素后发现膳食ALA 似乎与房颤发生呈负相关，但无显著统计学意义(P＝0.07)。血浆磷脂ALA 水平是反应膳食ALA 及其代谢的客观指标，Fretts等[17]在一项前瞻性队列研究中发现校正年龄、性别、种族、糖尿病、高血压等其他因素后血浆磷脂ALA 水平与膳食ALA 含量在老年人群(≥65岁)中与房颤的发生均无明显相关性。以上均表明ALA 与房颤发生无明显相关性。

3.1.1.2 DHA(C22∶6) Gronroos等[18]对14 222人平均随访17.6年，1 604人发生房颤，多元回归显示膳食DHA 与房颤发生无明显相关性，血浆磷脂DHA 水平与房颤发生呈轻微U 型曲线关系(P＝0.10)。Wu等[15]对3 326人研究发现血浆DHA 水平与房颤发生呈负相关，最高分位与最低分位相比可使房颤风险降低23%(HR＝0.77，P＝0.01)，血浆DHA 水平每提高0.5%，房颤风险可降低6%。此外Virtanen等[16]对2 174人也研究发现血浆DHA 水平可显著降低房 颤 发 生 风 险(HR＝0.62，P＝0.02)。然 而Brou wer等[19]对5 184人平均随访6.4年，发现DHA 的摄入量与房颤发生无明显相关性。Chiuve等[1]33 665名女性平均随访19.2年也发现膳食DHA 与房颤发生无明显相关性。多项研究表明膳食DHA 与房颤无明显相关性，血浆DHA 水平增高似乎可以降低房颤的发生风险。

3.1.1.3 EPA(C20：5) Bhatt等[20]对8 179人平均随访4.9年，每天4 g EPA 摄入可显著降低原发终点事件(包括心血管病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠状动脉重建术及不稳定型心绞痛)的发生，但却明显增加房颤的发生风险。Gronroos等[18]对14 222人平均随访17.6 年，1 604人发生房颤，多元回归显示膳食EPA 与血浆磷脂EPA 水平均与房颤发生风险无明显相关性。Brou wer等[19]对5 184人平均随访6.4年及Chiuve等[1]对33 665人平均随访19.2年均发现膳食EPA 与房颤发生无明显相关性。Virtanen等[16]对2 174人平均随访17.7年及Wu等[15]对3 326人的研究均发现血浆EPA 水平与房颤发生无明显相关性。以上研究表明膳食及血浆EPA 水平均不能降低房颤发生风险。

3.1.1.4 DPA(C22∶5) Virtanen等[16]对2 174人平均随访17.7年，240 人发生房颤，校正其他危险因素后发现与DPA 房颤发生无明显相关性。Wu等[15]在3 326名老年人(年龄＞65岁)的研究中也发现DPA 与房颤发生无明显相关性。DPA 与房颤相关性研究较少，但均表明DPA 不影响房颤的发生。

3.1.2 ω-3 PUFA 与心脏术后新发房颤

房颤是心脏外科手术后一个常见的并发症，Feguri等[21]对57例择期行冠状动脉搭桥术(CABG)患者研究发现术中灌注ω-3 PUFA(0.2 mcg/kg)可显著降低术后房颤发生风险。Langlois等[22]荟萃分析(19 项随机对照研究，4 335例患者)发现心脏外科手术患者口服或经肠道给予ω-3 PUFA 可明显降低住院天数，且可显著降低术后房颤发生风险(OR＝0.78，P＝0.004)。Wang等[23]荟萃分析(14项研究，3 570人)发现ω-3 PUFA 可降低CABG 术后房颤的发生风险(RR＝0.68，P＝0.03)，而与其他心脏手术无明显相关性。Costanzo等[24]也通过荟萃分析发现术前摄入ω-3 PUFA 可降低术后房颤发生风险，尤其是CABG 术。然而Dinesen等[25]研究发现血浆ω-3 PUFA 与心房组织ω-3 PUFA 含量有较高相关性，但均不能预测心脏术后新发房颤的发生。此外，另两项研究也发现围手术期ω-3 PUFA 的使用与心脏术后房颤发生无明显相关性[26－27]。

3.1.3 ω-3 PUFA 与房颤复发

Ku mar等[28]在178例持续性房颤患者中研究发现电复律前使用ω-3 PUFA1个月(6g/天)，且复律后持续使用可显著降低房颤复发风险(90天复发率38.5%vs 77.5%)，ω-3 PUFA 为房颤患者电复律后复发的独立保护因素(HR＝0.38，P＜0.001)。然而，Kowey等[29]对663例房颤患者平均随访6个月发现ω-3 PUFA 的长期摄入(6个月)与房颤复发无明显相关性。Jiang等[30]荟萃分析(4项研究，1 268人)也发现ω-3 PUFA 与对照组或安慰剂相比在预防房颤复发上无明显作用。此外，另有两项研究除表明膳食ω-3 PUFA 与房颤复发无明显相关性外，还发现ω-3 PUFA 与炎症反应、氧化应激相关生化指标均无明显相关性[31－32]。长期摄入ω-3 PUFA 可能可降低房颤患者电复律后复发风险，但多数研究表明ω-3 PUFA 与房颤复发无明显相关性。

3.2 ω-6 PUFA

ω-6 PUFA 主要包括亚油酸(LA C18：2)和花生四烯酸(AA C20∶4)，AA 也可由LA 转化而来。Dinesen 等[4]对57 053人(50～64岁)平均随访14.6年，4 710例发生房颤，通过脂肪组织穿刺测量脂肪组织中脂肪酸含量，研究发现无论在男性还是女性人群中，ω-6 PUFA(除LA 外)均可降低房颤的发生风险。Chiuve等[1]对33 665 名女性平均随访19.2年，1 441例发生房颤，多元回归校正其他房颤的危险因素后发现在女性中膳食ω-6 PUFA 与房颤发生无明显相关性。Mortensen等[11]通过对54 737 人平均随访15 年也发现膳食长链ω-6 PUFA(C20∶0-C22∶0)与房颤发生无明显相关性。膳食ω-6 PUFA 与房颤发生无明显相关性，脂肪组织ω-6 PUFA 与房颤相关性研究较少，其相关性需要临床研究进一步验证。

4 孟德尔随机化研究

孟德尔随机化研究是指通过遗传变异来研究暴露因素与研究结局之间的因果关联，其可排除观察性研究中混杂因素的影响，同时因果关系也基本可以明确[33]。几项研究表明共16个单核苷酸多态性与ALA、EPA、DPA、DHA、LA、AA、棕榈酸(C16∶0)、硬脂酸(C18∶0)及两个单不饱和脂肪酸的血浆水平存在显著关联性(均为P＜5×108)[34－36]。最近的一项孟德尔随机化研究纳入了65 446例房颤患者及522 744例非房颤患者，该研究通过测量上述16个单核苷酸多态性，表明ALA、EPA、DPA、DHA、LA、AA、SFA(C16∶0及C18∶0)及MUFA 血浆水平均与房颤发生无明显相关性[33]。上述研究纳入的人群为欧洲人种，其他人种结果如何不能确定，需要相关研究来确认。

综上所述，脂肪酸与房颤的相关性仍存在争议。其中SFA 与房颤相关性仍不明确，可能与碳链长度相关；MUFA似乎可以降低房颤的发生风险；ω-6 PUFA 与房颤发生无明显相关性；膳食总ω-3 PUFA 与一般人群发生房颤无明显相关性，围手术期ω-3 PUFA 的使用或许可降低CABG 术后房颤发生率，ω-3 PUFA 与房颤复发无明显相关性。ω-3 PUFA 中EPA、DPA 及ALA 均与房颤发生无关，膳食DHA 也与房颤无关，血浆DHA 水平是否可降低房颤发生风险仍存在争议。