射血分数保留的心力衰竭的机制

李屹 董蔚

心力衰竭(简称心衰)是由多种原因造成心脏结构和(或)功能异常，使心室收缩和(或)舒张功能发生障碍，从而引发的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留等。继2012年欧洲心脏病学会(ESC)和2013年美国心脏病学会(ACC)指南提出以左心室射血分数(LVEF)作为心衰分类指标，2016年ESC指南将心衰分为射血分数减低的心衰(HFrEF)、射血分数保留的心衰(HFpEF)及射血分数中间值的心衰(HFmrEF)。其中，HFpEF是指射血分数正常或接近正常(≥50%)但有症状和(或)体征的心衰。HFpEF的发病率在世界范围内不断增长，目前约占心力衰竭总患病人数的50%，主要与全球人口的整体老龄化和心血管疾病相关风险的广泛流行相关，如高血压、糖尿病、血脂异常、超重和运动缺乏等。在过去的30年中，HFpEF日益受到临床研究者的关注[1-3]。

近年来，越来越多的证据表明HFpEF的发病机制涉及到多脏器功能障碍，伴有多种并发症，由此形成恶性循环。然而，诸多对于HFrEF患者有效的治疗手段在HFpEF患者中并无明显获益，表明HFpEF具有不同于HFrEF独立的病理生理机制。目前对于HFpEF确切发病机制尚未完全明确，因此极大地限制了在HFpEF治疗方面取得突破性进展。本文对近年发表的相关文献进行总结，旨在阐述及探讨HFpEF的病理生理机制，以期为提高及改善HFpEF患者的预后提供新的治疗策略。

一、左心室舒张功能异常及左心房功能障碍

左心室舒张功能障碍(主动松弛功能异常和僵硬度增加)被认为是HFpEF发生的主要机制，因此，HFpEF既往也被称为“舒张性心衰”。Zile等[4]具有里程碑意义的侵入性血流动力学研究表明，“舒张性心衰”患者的心肌松弛能力受损更大且舒张期僵硬度更高。Framingham研究证实左心室舒张功能障碍是新发HFpEF的最常见原因[5]。此外，动脉硬化和运动时的主动脉搏动性负荷异常也会增加HFpEF患者的左心室充盈压[6]。

在无二尖瓣疾病的情况下，左心房压力反映左心室舒张末期压力，因而左心房重构可作为左心室舒张功能障碍的指标，舒张晚期左心房主动收缩的射血量约占左心室舒张末容积的20%。由于心肌僵硬度增加、收缩不同步等引起的心房收缩功能减退，会使心衰时心室的有效充盈下降更明显。而HFpEF患者的左心室高充盈压状态会引起左心房压力升高和体积增大，其程度与心衰的持续时间及严重程度相关，进一步可继发肺循环高压和右心功能不全。心房结构和功能的异常改变使HFpEF合并心房颤动的比例升高，二者互为因果，相互恶化，常导致HFpEF进一步加重。COMPASS-HF亚组研究分析了70例HFpEF患者，肺动脉舒张期压力(反映左心房压力和左心室充盈压)增加与心衰从慢性代偿过渡到急性失代偿密切相关；相反，无急性失代偿性心衰事件发生患者的肺动脉舒张压评估无明显变化[7]。Ewert等[8]的研究表明，在合并HFpEF的房间隔缺损患者中，由于存在潜在的左心舒张功能不全，在介入封堵缺损后，反而由于左向右分流被纠正导致左心房压力升高，肺静脉血液回流受阻而出现如劳力性呼吸困难、乏力等心衰的症状。鉴于此，欧洲研究者另辟蹊径，2013年Sondergaard等[9]设计并开展了第一个关于房间隔分流装置(IASD)的临床试验，探究了IASD的有效性和短期安全性；之后REDUCE-LAP-HF研究又进一步探究了IASD的有效性和中期安全性。经IASD干预后发现，在装置植入成功率上，两个试验均达90%以上；在安全性上，短期(30天)、中期(6个月)随访均无严重不良事件发生；在有效性上，短期和中期的随访发现肺动脉楔压(PCWP)、6 min步行距离、纽约心脏病学会心功能分级和生活质量评分均有所改善[10]，也进一步佐证了心房功能障碍在HFpEF中的作用。

二、左心室收缩功能异常

HFpEF患者的收缩功能指标LVEF虽正常或接近正常，但研究表明HFpEF患者同样可能存在收缩功能异常[11]。Shah等[12]研究发现左心室收缩功能受损是HFpEF患者住院及心血管死亡的临床预测指标，而受损的左心室纵向应变(GLS)可作为一种敏感的影像学指标用于识别HFpEF中心血管死亡的高风险患者。其他研究也显示，HFpEF患者伴有左心室收缩功能降低，且通过GLS评估心肌细微运动变化较LVEF能更早反映出收缩功能的降低[13]。

三、肺血管疾病和右心功能不全

心衰(包括HFpEF)患者常合并肺动脉高压(PH)，据报道心衰伴PH患者比例可高达40%～80%[14-17]。HFpEF患者左心室充盈压升高可导致肺静脉充血及继发性PH。肺动脉压(PAP)可反映HFpEF患者慢性肺静脉充血的严重程度。换言之，若存在PH，则预示更多的心衰伴随症状和不良的预后。根据肺毛细血管楔压高低，PH可分为毛细血管前(≤15 mmHg)PH和毛细血管后(>15 mmHg)PH，大多数HFpEF患者属于单纯毛细血管后肺动脉高压(IpcPH)，少数为混合型(CpcPH)。而毛细血管前肺动脉高压的识别对于HFpEF患者的治疗具有重要意义，因为有研究表明这些患者可能对肺血管扩张剂具有更好的应答，且通常预后较好[18]。

约30%PH患者会出现右心室功能不全,PH的存在和严重程度与右心室功能不全的发生密切相关。但除PAP增高外，右心室-动脉解耦也进一步加剧HFpEF的不良预后，这也提示肺血管疾病是HFpEF治疗的重要方向之一。此外，肺部本身疾病引起的肺功能及肺弥散能力降低可导致HFpEF患者运动耐力下降和死亡。有研究通过定量组织形态测定法发现，在心衰患者的尸检标本中，肺弥散能力降低与肺血管重塑程度密切相关。值得注意的是，PH的严重程度与心衰患者静脉和小肺血管(而非动脉)内膜增厚的相关性更为密切，提示抑制肺静脉重塑可能是HF合并PH患者的主要治疗目标[19]。理论上直接针对PH的治疗可减少右心室后负荷，从而改善HFpEF患者的右心室功能，然而相关的研究进展尚不理想[20-24]。

四、血容量增加及心包的限制作用

血容量增加被认为是HFpEF的重要病理生理机制之一。有研究已证实，肥胖(BMI≥35 kg/m2)伴HFpEF患者的肺毛细血管楔压升高与血容量增加有关。血容量增加导致右心和总的心脏容量扩张，而心包的限制作用增加和心室相互作用增强最终使左心室充盈压升高[25]。经皮心包切除术的实验模型研究结果提示，心包切除术可减轻HFpEF大型动物模型的左心室舒张末期压力升高，由此也反证了心包限制作用在HFpEF中的作用[26]。在CHAMPION研究中，所有患者均在右心导管检查期间植入一个基于导管的微电机械系统压力传感器，结果表明，基于PAP指导的利尿剂使用有效降低了治疗组患者的心衰住院率，其中绝大多数(73.5%)涉及袢利尿剂或噻嗪类利尿剂用量的改变，其中袢利尿剂的日剂量增加了52.1 mg，而对照组中仅增加了0.4 mg，表明通过利尿解决容量超负荷可能是HFpEF优化药物管理的一个基本组成部分[27]。新型降糖药钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)导致的利尿及渗透性利尿作用可使血容量减少5%～10%,且不引起心率反射性增加，被认为是一种潜在的HFpEF治疗药物。一项来自日本2型糖尿病患者的研究结果显示，鲁格列净(Luseogliflozin)可减少心外膜脂肪量，同时能改善全身微炎症和减轻体重，这些有益效果提示SGLT2i对肥胖的HFpEF患者可能具有特别的获益[28]。

五、全身微血管炎症

慢性心衰的免疫炎症激活释放大量炎症介质，进一步加剧促炎和纤维化过程，从而导致左心室重塑及功能障碍。HFpEF的炎症反应可导致微血管炎症，从而通过降低一氧化氮(NO)、环鸟苷单磷酸(cGMP)的生物利用度，对邻近的心肌细胞产生不利影响。微血管缺血、左心室重塑及内皮间充质转化(EndMT)进一步加剧了心脏舒张功能障碍。已有相关研究证据支持慢性全身性炎症在HFpEF发病中的关键作用，HFpEF患者血浆中可溶性白细胞介素(IL)-1、C反应蛋白和生长分化因子15(GDF15)水平升高，甚至高于HFrEF患者[29-30]。心内膜活检数据显示，接受具有抗炎作用他汀类药物治疗的HFpEF患者的心肌蛋白激酶G(PKG)活性增高、心肌肥大程度减轻及心肌静息张力降低[31]。一项观察性研究结果提示，他汀类药物治疗的HFpEF患者发生房颤的风险亦降低[32]。

六、心脏能量代谢异常

心衰患者常伴有心肌能量代谢受损，因此，阐明能量代谢障碍在HFpEF发生和发展中的作用越来越受到研究者关注。心衰的特征基于线粒体结构和功能异常、细胞器呼吸不良、线粒体膜电位及膜通透性降低，由于线粒体这些改变导致ATP合成减少，心肌细胞能量供应减少。不过上述结果大多数来自基于HFrEF和扩张型心肌病的研究，而HFpEF的直接证据有限。一项纳入老年HFpEF患者骨骼肌的数据间接显示，与年龄相匹配的健康对照组比较，20例老年HFpEF患者的骨骼肌线粒体含量、氧化能力和融合异常，且这些异常与运动耐力显著有关[33]。

七、心肌细胞内/外结构异常

心脏的细胞包括心肌细胞和非心肌细胞，均与心脏舒张期的僵硬度有关。HFpEF患者的心肌细胞显示出更高的僵硬度，而细胞外基质(ECM)增生及成分改变也进一步增加心室的充盈压力[34-35]。弹性肌氨酸蛋白-肌联蛋白是心肌被动张力及僵硬度的主要调节者。肌联蛋白将肌节从Z线延伸到M线，起到双向弹性线圈的作用，可防止肌小节舒张末期过度伸展，同时参与心肌主动张力的调节和维持心肌的紧张度，并在耦联和协调心肌的舒缩运动中发挥重要作用。肌联蛋白决定了高达80%的左心室被动僵硬度，尤其是当肌节长度仍在生理范围内时。而在过度伸张的肌肉中，ECM的作用则变得更加显著[36]。有研究表明，肌联蛋白在转录和翻译后水平上调节心肌细胞的硬度。肌联蛋白在转录水平从其顺应性亚型N2BA向其刚性亚型N2B的转换，从而导致HFpEF的舒张功能障碍[37]。研究发现HFpEF与对照组之间的肌联蛋白磷酸化存在差异，这与HFpEF患者的僵硬度增加有关[38]。此外，已有研究证实肌联蛋白N2B节段的翻译后修饰会改变心肌细胞的被动张力[39]。

有研究将肌联蛋白作为治疗靶标，证明分子治疗策略可能对调节肌联蛋白的僵硬度有效：对HFpEF小鼠模型进行RNA基因修饰，可导致顺应性肌联蛋白上调，从而带来心脏舒张功能的改善和运动耐受性的增强[40]。然而，这仅仅是一项早期的基础研究，需要进行大量转化研究去实现其临床应用。Su等[41]比较了收缩性心衰、HFpEF和非心衰患者3组人群的心脏MRI(CMR)图像，发现HFpEF患者受损的左心室舒张功能与弥漫性心肌纤维化程度有密切联系。已知转化生长因子(TGF)-β是心肌纤维化的主要开关，而G耦联受体(如血管紧张素和内皮素受体)的激活可导致TGF-β的激活。在ECM的治疗研究中，常将TGF-β作为潜在的靶标。吡非尼酮通过阻断Smads的核易位而抑制TGF-β诱导的纤维增生，在糖尿病大鼠模型中已证明可减轻心脏和肾脏纤维化[42]。

综上所述，HFpEF的发生率与HFrEF相当，预后并不优于HFrEF，且具有不同于HFrEF的独特病理生理机制。鉴于HFpEF患者具有高度异质性，深入了解HFpEF发生及进展的机制，对于疾病的个体化治疗及预后的改善具有重要意义。