低危妊娠滋养细胞肿瘤的治疗进展

许君芬 吕卫国

作者单位：310006 杭州 浙江大学医学院附属妇产科医院

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）是胎盘滋养细胞发生恶性增生而形成的肿瘤。根据FIGO 2018最新分类，GTN在组织学上包括绒毛膜癌、侵蚀性葡萄胎、胎盘部位滋养细胞肿瘤、上皮样滋养细胞肿瘤和非典型胎盘部位结节［1］。流行病学数据显示，绒毛膜癌发生率在东南亚较高，约9.2/40 000次妊娠，日本约3.3/40 000次妊娠，而北美和欧洲相对较低，约1/40 000次妊娠［2］。相较于其他实体肿瘤，GTN几乎均继发于妊娠后，肿瘤细胞可产生特异而敏感的人绒毛膜促性腺激素（hCG），疾病进展快，具有较强的亲血管性特征，在疾病早期即可发生血行转移，且对化疗极为敏感，是目前唯一可在没有组织病理学证据时即可进行临床诊断的恶性肿瘤。GTN治疗的总原则是以化疗为主，结合手术、放疗等其他治疗。目前国内外大多数学者认为，GTN应在治疗前评估基础上，根据现有分期分类系统，实施分层或个体化治疗，而对于低危GTN患者来说，单一药物化疗是首选的治疗方案［3］。目前有文献报道低危GTN患者单药化疗的完全缓解率高达80%～90%，对于极少数对单一药物化疗耐药的患者，改用联合化疗方案后通常也能获得完全缓解［4］。本文将对低危GTN的研究进展进行分析和总结，为临床实践提供指导。

1 低危GTN一线化疗方案的选择

2018年FIGO癌症报告和2020年NCCN均推荐低危GTN可选择的药物主要有甲氨蝶呤（MTX）和放线菌素D（ACTD）。但具体化疗方案有多种，主要包括MTX单日肌内注射周疗、MTX肌内注射5日方案、MTX静脉滴注5日方案、MTX隔日和四氢叶酸（CF）隔日（MTX-FA）肌内注射8日方案、ACTD静脉滴注5日方案、ACTD脉冲式静脉注射5日方案等，亦有研究采用氟尿嘧啶（5-FU），但迄今尚缺乏高级别循证依据的临床研究，首选的化疗方案尚未统一［3］。OSBORNE 等［5］报道每周肌肉注射 MTX（30 mg/m2）与每2周脉冲式静脉注射ACTD（1.25 mg/m2）治疗低危GTN疗效的Ⅲ期临床研究结果，共216例有效患者入组，发现ACTD组完全缓解率为70%，MTX组完全有效率为53%，差异有统计学意义；WHO预后评分4分及以下且为非绒毛膜癌的患者完全缓解率，ACTD组和MTX组分别为73%和58%，差异有统计学意义；而WHO预后评分5～6分或诊断为绒毛膜癌的患者完全缓解率，ACTD组和MTX组分别为42%和9%。YARANDI等［6］报道不同化疗方案治疗低危GTN的临床随机试验结果，其中采用MTX（0.4 mg/kg，最大剂量不超过25 mg，静脉注射，间隔2周）治疗32例，ACTD（1.25 mg/m2，最大剂量不超过 2 mg，静脉注射，间隔2周）治疗30例；一线化疗总有效率为79%，其中ACTD组有效率为80%，MTX组为78.1%，差异无统计学意义。一项系统综述分析了7个RCT研究，比较不同剂量及给药方案的ACTD与MTX在低危GTN治疗中的临床效果，结果显示ACTD作为一线化疗方案可能较MTX的完全缓解率更高，但ACTD毒副反应较MTX更严重［7］。荟萃分析发现ACTD治疗低危GTN患者的疗效优于MTX，5日静脉注射ACTD方案疗效最好，5日脉冲式静脉注射ACTD和5日静脉注射MTX方案次之；毒副反应中恶心、呕吐发生率最高的方案是每周肌肉注射MTX，5日静脉注射ACTD方案最低；Ⅲ级、Ⅳ级不良事件少见，但发生率最高的是5日肌肉注射MTX，随后为5日静脉注射ACTD方案和5日静脉注射MTX方案［8-10］。GTN为少见疾病，大样本随机对照研究较少，无论是推荐ACTD或者MTX的各种剂量方案作为一线化疗方案，其推荐证据级别均不高。在我国GTN发病率较高，有条件进行临床前瞻性和回顾性研究以探索低危GTN一线化疗方案，从而进一步提供更可靠的循证学依据。

2 低危GTN一线化疗失败后治疗方案的选择

为更好地判断化疗的有效性，NCCN发布了相关判断标准。hCG水平呈平台是指经过2个疗程（共4周）化疗后hCG水平变化＜10%；hCG水平上升是指经过1个疗程（共2周）化疗后hCG水平升高＞10%；初始化疗反应不好指连续3个疗程（共6周）化疗后hCG水平呈平台（变化＜10%）或连续2个疗程（共4周）化疗后hCG升高（升高＞10%），NCCN推荐根据以上标准选择低危GTN患者一线化疗失败后的治疗方案。

2018年FIGO癌症报告推荐：一线单药化疗血hCG下降理想，但接近正常水平时呈平台或出现严重毒副反应的低危GTN患者，应改用另一种单药方案；一线化疗时血hCG水平上升或出现新病灶，或者另一种单药耐药的患者，则需更换为联合药物化疗方案，如EMA-CO（依托泊苷+MTX+ACTD/长春新碱+环磷酰胺）方案。对于MTX耐药改为ACTD的患者，较低水平的hCG效果较好，缓解率达76%～87%，但是这个阈值在不同研究不同，需遵循相关指南，否则需采用多药方案［1，11］。

英国、法国等GTN诊治中心根据MTX一线化疗失败时血hCG水平选择二线化疗方案，若血hCG水平高（高血hCG水平的定义10～1 000 IU/L不等）则选择EMA-CO方案化疗，血hCG水平低则选择ACTD化疗［12-15］。本研究团队回顾性分析了2000年1月至2015年12月初始化疗采用MTX 5日疗法、治疗失败患者（MTX耐药或毒副作用）无论血hCG水平高低均更换为ACTD方案的89例患者的临床资料，结果发现82.02%（73/89）的患者经ACTD方案化疗可缓解，其余16例经EMA-CO方案均达缓解；13例患者在MTX化疗过程中血hCG水平升高，84.62%（11/13）的患者经ACTD方案化疗到达缓解［16］。因此认为，低危GTN患者一线MTX化疗失败后不管其血hCG水平，化疗方案均可选择ACTD。

NCCN指南指出对于初始化疗反应较好，但随后hCG下降呈平台或下降后再次上升的患者，可更改为初始治疗时未使用的另一种单药方案；若病灶局限于子宫且无生育要求，可考虑同时行全子宫和双侧输卵管切除术，即使存在卵巢黄素化囊肿，手术时也可以保留双侧卵巢；更改单药化疗和手术后hCG水平仍然呈平台或上升，则需再次评价转移情况并改为EMA-CO方案。对初始化疗反应较好但随后出现hCG水平快速上升或对初始化疗反应欠佳的患者，应将单药化疗更改为EMA-CO联合化疗，并再次评价转移情况，同时考虑行全子宫和双侧输卵管切除术；若更改为EMA-CO联合化疗后hCG水平仍然呈平台或上升，则改用依托泊苷和（或）铂类为基础的化疗方案；可能的情况下，考虑联合手术切除耐药病灶，尤其是子宫切除术和肺叶切除术。

对于低危型GTN，由于临床上化疗药物治疗已经能够达到满意的治疗效果，外科手术不作为首选治疗方案，仅用于辅助化疗药物而达到更有效的治疗。目前用于低危GTN手术治疗的方式包括二次清宫术、病灶切除术和全子宫切除术等，但由于相关手术治疗研究多为小样本研究报道，其确切疗效需进一步探索验证。

3 影响低危GTN化疗疗效的相关因素

大部分文献报道低危GTN一线化疗的有效率在60%～70%之间，部分患者因耐药需二线化疗，为减少化疗过程中因药物毒副反应所致的化疗周期间隔延长，以及无法如期进行化疗所致的初次化疗不敏感，许多学者对可能影响低危GTN患者一线化疗疗效的相关因素进行了研究。影响疗效的相关因素文献报道并不一致，包括年龄、前次妊娠、距前次妊娠时间、治疗前血hCG水平、肿瘤大小、转移部位和转移病灶数目以及先前失败化疗情况等因素,目前多数文献认为FIGO预后评分是影响一线化疗疗效的独立因素。CHAPMAN-DAVIS等［4］分析了30年间收治的358例MTX 5日方案治疗的低危GTN患者的诊治经验，发现FIGO预后评分、治疗前血hCG水平、病理诊断为绒毛膜癌和转移灶的出现与其耐药显著相关。本研究团队也总结了本院2001年1月—2015年6月收治的259例低危GTN的诊治经验，结果发现259例患者中183例（70.66%）经MTX单药化疗达到完全缓解，多因素分析显示FIGO预后评分和前次妊娠性质是影响MTX一线化疗疗效的独立因素［17］。越来越多学者认为应将现行的分期评分系统修正为更精准的模式，使部分可能耐药的患者在治疗初始能采用更有效的方案。2018年FIGO癌症报告中也推荐高评分（预后评分5～6）和临床病理诊断为绒毛膜癌的低危GTN患者降低联合用药的阈值［1］。

低危GTN最常见的转移部位是肺，以往研究认为肺转移一般不影响低危GTN患者的单药化疗疗效［18-19］，但最近有文献报道肺转移的低危GTN患者较无肺转移患者耐药率和复发率更高。VREE等［20］回顾性分析了434例GTN患者（其中肺转移72例）MTX治疗的结局，结果发现肺转移患者完全缓解率为62.9%，无肺转移患者完全缓解率为72.7%，两者无显著差异；但肺转移患者复发率高于无肺转移患者（16.7%vs 2.2%，P＜0.0001），生存率则低于无肺转移患者（91.7%vs 100.0%，P＜0.0001）。FRIJSTEIN 等［21］总结了1 040例低危GTN患者的诊治经验，其中有肺转移的低危GTN患者耐药率、复发率、达到完全缓解的疗程数均显著高于无肺转移患者。

4 小结

综上所述，低危GTN的治疗首选化疗，一线化疗方案推荐MTX或ACTD单药化疗，目前MTX单药化疗方案使用广泛，而ACTD单药化疗能取得更高的缓解率，因此对低危GTN患者一线化疗方案的选择仍有待进一步研究探索。对于一线化疗失败患者可根据其疾病情况改为另一种单药化疗、联合化疗或结合手术辅助治疗，而多数研究认为影响低危GTN患者化疗疗效的独立因素主要为FIGO预后评分。我国作为GTN发病率较高的国家，需要进行集中管理，进行系统、规范、标准的临床前瞻性研究，从而制定适合我国人群的低危GTN一线化疗方案，同时也为国际指南修订提供基于我国的循证医学证据。