妊娠滋养细胞肿瘤保留生育功能治疗的研究进展

蒋诗阳 赵 峻

作者单位：100730 北京 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤等，其中前两者多见。GTN发病率在亚洲较北美和欧洲高，其中东南亚和日本的绒毛膜癌发病率分别为9.2/40 000次妊娠和3.3/40 000次妊娠，而在北美和欧洲则约为1/40 000次妊娠［1］。大部分GTN对化疗反应较好，在有效化疗的应用下疾病治愈率可达到90%以上［2］。在疾病治愈率提升的基础上，患者的生活质量，尤其是肿瘤治疗对生育力的影响成为妇科肿瘤治疗的热点问题，是否保留生育力也成为影响医疗决策的因素之一。GTN好发于育龄期女性，患者一般有生育要求，因此在制定治疗方案时应选择对生育力影响最小的方案。目前认为只要治疗适当，绝大多数GTN患者可以获得长期缓解，并可以保留生育功能。本文就GTN保留生育功能的治疗方法及治疗后妊娠结局等研究进展进行阐述。

1 保留生育功能的治疗方案

1.1 全身静脉化疗

GTN的治疗有其特殊性，化疗是首选。根据FIGO分期及预后评分系统选择单药或联合化疗，患者的整体生存率可达到95%以上［1］。化疗期间患者可能出现闭经，绝大部分可在化疗结束后自行恢复，但远期仍存在绝经年龄提前的风险［3］。另一严重的远期并发症为白血病等第二肿瘤的发生［3-4］。目前GTN常用的化疗方案如下［1，5-6］：甲氨蝶呤单药 8 天方案、甲氨蝶呤单药5天方案、放线菌素D单药脉冲方案、放线菌素D 5天方案、EMA-CO（依托泊苷＋甲氨蝶呤＋放线菌素D/长春新碱+环磷酰胺）方案、FAV（长春新碱+氟尿嘧啶+放线菌素D）方案、FAEV（长春新碱+氟尿嘧啶+放线菌素D+依托泊苷）方案、EMA-EP（依托泊苷＋甲氨蝶呤＋放线菌素D/依托泊苷+顺铂）方案等。不同化疗药物对卵巢功能的损害程度不同。而对于有生育要求的患者，应选择对卵巢损伤较小的化疗药物。研究表明，烷化剂（特别是环磷酰胺）对卵巢功能的损害与剂量相关，但其安全剂量没有统一的阈值［7］。相比之下，抗代谢药物对卵巢的毒性则较小。有报道显示，甲氨蝶呤单药化疗方案对卵巢功能损害最小，而EMA-CO方案则显著增加了患者提前绝经的风险；其他报道中对卵巢功能有不利影响的联合化疗方案中均包含一种或多种烷化剂，依托泊苷也与更高的绝经提前风险相关［3，8］。另有研究［9］发现，使用含依托泊苷方案患者的抗苗勒氏管激素（anti-müllerian hormone，AMH）在化疗期间下降幅度较不含依托泊苷方案的患者大，这种影响与依托泊苷的总剂量呈正相关。我国亦有报道，使用EMA-CO方案化疗的患者出现闭经的概率较单药化疗或FAV方案的患者高［10］。基于以上因素，对于有生育要求的年轻患者，应根据疾病分期及危险分级合理选择化疗方案，有单药化疗指征则尽量避免多药联合化疗，在符合治疗原则的情况下尽量避免选择含有环磷酰胺、依托泊苷的方案。在此基础上，治疗前还应向患者交代化疗有导致卵巢功能障碍或卵巢早衰的潜在风险，并在化疗前请生殖内分泌医师会诊，评估化疗前的基础生育力。

1.2 动脉栓塞/动脉插管化疗

1.2.1 动脉栓塞 GTN具有亲血管性，合并或继发子宫动静脉畸形（如子宫动静脉瘘）时可发生突发的、致命性的大出血［11］。清宫术可能会加重此类出血，因此并不推荐清宫术止血。传统的止血治疗方法如全子宫切除术或子宫动脉结扎术均可有效地控制大出血［12］。但因肿瘤生长可导致子宫增大且肿瘤组织质地较脆，同时血供丰富，手术止血有时较困难，子宫静脉丛的扩张也使宫旁操作时更易造成出血，子宫动脉结扎术并不一定成功，而全子宫切除术则使患者永久性丧失生育功能。

随着介入技术的发展，其在肿瘤治疗中的应用逐渐广泛。通过对盆腔肿瘤主要供血血管进行选择性栓塞，有针对性止血，可减少对子宫正常组织血供的影响，并保留患者的生育功能。患者可以在有意识的状态下接受治疗而无需特殊麻醉，尤其适合无法承受手术或麻醉的大出血患者。目前已有子宫动脉栓塞后患者仍对全身化疗有较好反应，以及治疗完成后成功足月妊娠的报道［13］。对于阴道及盆腔转移性病灶出血，相应供血动脉栓塞也是较好的治疗选择［11］。

1.2.2 动脉插管化疗 动脉插管化疗突出的优点在于通过提高肿瘤局部的药物浓度从而降低了化疗药物的总剂量，既提高了疗效，又降低了化疗毒副反应程度和发生率。对于影像学提示子宫内血供丰富的病灶或有肝转移者，可根据肿瘤位置的不同选择不同的动脉进行插管化疗。对于盆腔肿瘤的治疗，可将导管经股动脉插入髂内动脉或超选择至子宫动脉及其下行支。常用的药物有甲氨蝶呤和氟尿嘧啶/氟脱氧尿苷。临床实践中动脉置管或灌注化疗联合全身静脉化疗可取得较满意的疗效［11］。

1.3 保守性手术治疗

1.3.1 子宫病灶切除术＋子宫重建术 尽管手术在GTN治疗中并非占主要地位，但对于耐药或持续存在的病灶，子宫切除术仍可使患者获益［14］。对于其中有生育要求的患者，可考虑行子宫病灶切除术+子宫重建术，以达到减少化疗药物使用剂量、缩短化疗疗程、提高治愈率的同时保留患者的生育功能。WANG等［15］研究显示行子宫病灶切除术的患者肿瘤复发率为3.85%，与总体GTN的复发率相似。该研究还提示，行保守手术的患者中，肿瘤病灶大小是影响其预后的独立危险因素，肿瘤体积大或边界不清可能影响患者预后。

子宫病灶切除术＋子宫重建术手术适应证如下：⑴经过多疗程化疗后血清β-hCG水平仍维持在正常值上限以上，并且排除假阳性的可能；⑵CT或超声等影像学检查提示子宫有局限性病灶存在，子宫外病灶少或无；⑶无法耐受多疗程化疗，并要求保留生育功能［4，15-16］。术前应充分进行影像学评估，必须行经阴道超声、核磁共振或PET等检查，明确病灶部位和范围，排除子宫弥漫性病变及远处转移。术中应仔细探查盆腹腔脏器，再次明确病灶数目、部位和范围，病灶呈弥漫性或存在多个病灶为手术禁忌证。此外，为充分探查，避免对病灶的挤压，手术切口应充分，轻柔操作，尽量锐性解剖。切除病灶时应包括肿瘤及其周边组织0.5～1.0 cm，其后在子宫肌层多点注入氟尿嘧啶或甲氨蝶呤，缝合时勿留死腔［17］。手术以一期缝合（对合缝合或“8”字缝合）为宜，以避免二次手术导致剩余的子宫过小，再次妊娠时易发生流产或早产［18］。此外，化疗应与手术同时进行，手术时间一般选择在化疗疗程的中间日，术前1～2 d常规行全身静脉化疗，手术当日不化疗，术后第1天继续化疗，完成疗程。这样可以使围手术期体内化疗药物保持一定浓度，减少及控制术中及术后肿瘤细胞的播散和转移。化疗药物可阻碍纤维组织生长，导致切口延期愈合，故需适当推迟拆线时间。手术标本应进行详细病理学检查，尤其对于耐药病灶，若存在混合性肿瘤如绒毛膜癌合并中间型滋养细胞肿瘤等情况，应重新评估保留生育功能的可能性［19］。术后还需进行影像学检查并监测血清β-hCG水平。治疗至血清β-hCG水平降至正常后，仍需巩固化疗1～2个疗程。

1.3.2 子宫破口修补术 GTN侵袭性强，肿瘤组织生长快速且易向子宫肌层侵犯，而穿透肌层可继发子宫穿孔或子宫破裂，导致致命性的腹腔内出血，需急诊手术治疗。大部分患者出现子宫破裂前尚未开始治疗，也有患者在开始化疗后因肿瘤组织快速破坏而导致子宫破裂。此类患者通常肿瘤体积较大，无法在保留生育功能的基础上完全切除肿瘤。因此，对于子宫肿瘤较大而破裂口相对较小的患者，手术时可切除部分肿瘤组织进行冰冻病理检查，如病理类型为对化疗较敏感的侵蚀性葡萄胎或绒毛膜癌，不必强调一次切除全部肿瘤，尤其是未曾接受化疗的初治患者；止血可采取单针或“8”字缝合，术后再辅以强有力的化疗，目前已有治疗成功的报道［20］。但如果病理类型为对化疗不太敏感的中间型滋养细胞肿瘤，则应根据肿瘤类型及大小选择病灶切除或全子宫切除术。有条件的情况下还可在手术前进行动脉栓塞止血，以减少术中出血，也可以减少为止血而对肿瘤组织造成挤压引起的肿瘤细胞扩散［15，21］。术后需尽快明确疾病期别并接受规范的全身化疗。此外，无论进行化疗还是保守性手术治疗，均需与患者强调：若治疗过程中有化疗耐药迹象，仍有切除子宫的可能，但一般无需切除卵巢，除非卵巢有转移。

1.4 特殊类型GTN保留生育功能治疗

中间型滋养细胞肿瘤包括胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤，这类肿瘤对化疗不敏感，子宫切除术为主要的治疗手段。近年有学者提出对于胎盘部位滋养细胞肿瘤的患者若病变局限于子宫、有强烈生育要求可考虑保留生育功能治疗，手术方式包括刮宫、宫腔镜病灶切除术、子宫病灶挖除术等，辅以EMA-EP或TP-TE（紫杉醇+顺铂/紫杉醇+依托泊苷）等全身化疗［1］。根据我国多中心研究［4］报道，108例胎盘部位滋养细胞肿瘤患者中23例采用保留生育功能治疗，该组患者的治疗结局及复发率均与切除子宫患者差异无统计学意义，其中7例患者成功怀孕。胎盘部位滋养细胞肿瘤保留生育功能治疗有严格的适应证，对于病变呈弥漫性且存在不良预后因素的患者，即使生育愿望强烈，也不应为追求保留生育功能而延误对肿瘤的治疗。对术后病理检查切缘阳性或有病理高危因素的患者术后还需积极进行化疗，密切监测血清学指标及影像学变化，必要时进行根治性手术治疗。与肿瘤进展缓慢的胎盘部位滋养细胞肿瘤相比，上皮样滋养细胞肿瘤的预后较差，复发率较高，因此一般不建议上皮样滋养细胞肿瘤患者采取保留生育功能治疗［22］。

2 治愈后再次妊娠的结局

血管栓塞和（或）动脉插管化疗一般对GTN患者生育功能不造成影响，治愈后月经可自然恢复正常，已有成功足月妊娠的报道［13，15，21］。多项研究［23-26］发现，化疗后妊娠的GTN患者活产率、早产率、自然流产率与普通人群相似，胎儿畸形率及产科并发症发生率亦未增加，所生婴儿染色体畸变率与正常人群亦无明显差异。多药联合化疗后继发妊娠的结局亦与普通人群无明显差异，其中也有伴远处转移的患者（包括神经系统转移）治愈后正常生育的报道［26］，还发现化疗后妊娠的死产率偏高，这可能与患者于化疗停止1 年内妊娠有关［24-25］。WILLIAMS 等［27］报道，在化疗结束后12个月内妊娠的患者流产率、异位妊娠率、重复性葡萄胎发生率、死产率均与普通人群相当。而MATSUI等［28］报道，化疗结束后6个月内妊娠的患者妊娠异常率高于化疗结束后12个月以后妊娠的患者。可见，终止化疗后的安全妊娠时机仍有待大样本数据验证。目前建议停止化疗1年以内严格避孕，1年后如无复发迹象可解除避孕。若终止化疗后1年内意外妊娠不建议终止妊娠［1］。

目前研究认为子宫局部病灶切除+子宫重建术后可获得成功足月妊娠，且在剖宫产术中可见子宫病灶挖除术的原瘢痕仍然完整［16］。WANG等［15］研究显示，子宫局部病灶切除后患者的活产、足月产、流产等妊娠结局与仅行化疗的患者相当，其中24例次活产均未出现子宫破裂情况，但有1例子宫瘢痕妊娠及1例宫角妊娠。部分患者由于手术造成宫腔内或子宫外粘连而导致不孕或妊娠后反复流产。即使成功妊娠，也有异位妊娠或在妊娠晚期及分娩期发生子宫破裂的风险。因此，妊娠期应按照高危妊娠情况加强监测，监测血β-hCG水平等，且一般选择剖宫产术终止妊娠，也有阴道分娩的报道［4，15-16］。分娩后应对胎盘进行病理学检查，β-hCG水平应监测至产后6个月。

3 辅助生育技术的应用及生育力评估

大多数GTN患者接受化疗后解除避孕可以自然妊娠。出现继发不孕的原因可能包括化疗对部分患者卵巢功能造成影响导致卵巢早衰及排卵障碍、手术造成子宫形态及功能失常等。对于卵巢功能受损、排卵障碍的患者可以采用辅助生育技术进行促排卵治疗。一项评估辅助生育技术中常用的促排卵药物与持续性滋养细胞肿瘤相关性的荟萃分析发现，虽然辅助生育技术后有继发妊娠滋养细胞疾病的风险，但是促排卵治疗后发生葡萄胎及持续性滋养细胞疾病的风险与自然受孕者基本相当［29］。另一项评估不同体外受精及胚胎移植技术后葡萄胎发生率的研究亦发现辅助生育技术并不增加妊娠后葡萄胎的发生风险［30］。因此认为，疾病的发生与患者及配偶自身原因相关而与辅助生育技术无关，但应用辅助生育技术妊娠时多胎妊娠的概率增加，应加强监测，警惕妊娠合并滋养细胞疾病的发生。另外，反复出现葡萄胎妊娠的患者可行遗传学检查，并应用辅助生育技术针对遗传学病因进行治疗。通过卵胞浆内单精子注射技术可避免三倍体葡萄胎的发生［30］，若发现与复发性葡萄胎相关基因（如NLRK7等）阳性则应在卵子及移植受精卵的选择上更为谨慎［31］。

有研究发现注射促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-a）可能对性腺毒性化疗后卵巢早衰的发展具有一定保护作用［32］。卵泡刺激素是评价卵巢早衰的关键激素，目前越来越多的研究对AMH评估化疗前后卵巢储备功能进行评价［7］。有研究表明血清AMH水平与年龄呈负相关，GTN患者化疗期间AMH水平随之下降［8］，但AMH水平与随后生育能力的相关性研究甚少。GHORANI等［33］研究报告了3例GTN患者接受多药化疗4～13个月后进行AMH检测，AMH水平为0.07～4.62 pmol/L，但进行生育咨询后2～9个月内患者均自然受孕并产下健康婴儿，提示GTN化疗后血清AMH水平并非预测患者生育能力的可靠指标，在这种情况下应对患者的咨询应谨慎。

对GTN患者的生活质量研究发现，与生育相关的疑虑（如担心解除避孕后复发、不孕、妊娠异常、丧失对生育力的控制等）给患者造成明显的痛苦，甚至出现抑郁等心理疾病［34］。这类问题可能造成治疗期间患者的依从性下降，以及对治疗相关毒副反应的耐受力下降，影响患者治疗期间及治愈后的生活质量，并降低治愈后的妊娠率。这些心理问题可能与患者对疾病的认识不足有关，因此在给患者进行保留生育功能的治疗外，治疗前后均应对患者进行生育相关的宣教及指导，为患者完成生育愿望提供帮助。

4 小结和展望

GTN对化疗反应良好，多数患者通过化疗即可治愈，在保留患者生育功能方面具有优势。多年的临床实践显示，GTN保留生育功能治疗后患者的妊娠率、妊娠质量及分娩等均取得满意效果。但也有部分患者因长期联合化疗及手术造成生育力损害，无法完成生育愿望。未来应结合基础研究，从疾病发生发展的角度出发，尽早识别疾病从良性妊娠滋养细胞疾病向GTN转变的机制，早期开展治疗。此外，应对难治、耐药的妊娠滋养细胞肿瘤进行更大样本的研究，寻找如免疫治疗等新的治疗靶点和药物，减少长期、多种化疗药物对卵巢功能的损害。同时，对保留生育功能的治疗还应更个体化、全面化，探索治疗前后评估卵巢功能的有效指标，以明确化疗期间如何对卵巢功能进行有效保护。孕前评估与妊娠方式指导等方面亦还需更深入细致的研究，而与辅助生殖、产科的多学科合作将为妇科肿瘤保留生育功能治疗提供更多的思路。