妊娠滋养细胞肿瘤化疗毒副反应及处理

钟 兰 尹如铁

作者单位：610041 成都 四川大学华西第二医院妇产科，出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）是一组由异常增生的滋养细胞所形成的恶性肿瘤，可发生在葡萄胎妊娠或非葡萄胎妊娠之后。GTN包括以下几种组织学类型：侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤。治疗原则以化疗为主，必要时辅以手术、放疗等。低危患者首选单药化疗，高危患者选择联合化疗。2018年FIGO癌症报告指出，0～4分患者可选择单药化疗，常用药物包括甲氨蝶呤、放线菌素D、5-氟尿嘧啶（5-FU）等，而5～6分及病理诊断为绒毛膜癌的患者建议选择联合化疗［1］。EMA-CO（依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌D/环磷酰胺+长春新碱）方案在很多国家是高危GTN患者的首选治疗方案。我国学者建立了基于5-FU的单药及联合化疗方案，2000年后又以氟脲苷代替5-FU，主要包括FAV（氟脲苷+放线菌素D+长春新碱）方案和FAEV（氟脲苷+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱）方案［2-3］。对于极高危患者，指南建议EMA-EP（依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/依托泊苷+顺铂）方案作为初始化疗方案，也可选用TE/TP（紫杉醇+依托泊苷/紫杉醇+顺铂）、FA（氟脲苷+放线菌素D）、FAEV、MBE（甲氨蝶呤+博来霉素+依托泊苷）、ICE（异环磷酰胺+顺铂/卡铂+依托泊苷）、BEP（博来霉素+依托泊苷+顺铂）等方案［4］。以上化疗方案的主要毒副反应有骨髓抑制、恶心呕吐、肝肾功能损伤及黏膜损伤，少见的毒副反应有心肺毒性及神经毒性等［5］。严重的毒副反应可能导致化疗时间延迟、药物剂量降低，最终降低化疗效果，影响患者预后。因此，提高对化疗相关毒副反应的认识对提高患者治愈率及生活质量尤为重要。本文就GTN的化疗毒副反应及处理研究进展进行综述。

1 血液毒性及处理

化疗药物最常见的毒副反应是骨髓抑制，GTN化疗药物如烷化剂类（环磷酰胺）、嘧啶类似物（5-FU）、甲氨蝶呤等具有骨髓毒性作用，常引发各系造血祖细胞耗竭而致急性骨髓抑制，可表现为粒细胞减少、血小板减少或贫血，以上3种情况可单独出现，也可同时出现。骨髓抑制可能导致化疗时间延迟、药物剂量降低，最终降低化疗效果，影响患者预后。

1.1 中性粒细胞减少

中性粒细胞减少与使用药物种类和剂量相关。使用细胞周期特异性药物（如5-FU）后7～14 d，外周血中性粒细胞数目会出现低谷，14～21 d逐渐恢复。而在使用细胞周期非特异性药物（如环磷酰胺）时，中性粒细胞减少通常出现在10～14 d，21～24 d逐渐恢复至正常值以上。高剂量或密集方案化疗时，若得不到多能干细胞快速补给，外周血中性粒细胞的绝对值将较长时间低于正常值［6］。粒细胞减少可用粒细胞集落刺激生长因子（G-CSF）进行治疗。一项荟萃分析证实，预防性使用G-CSF可减少中性粒细胞减少并降低感染风险。预防性使用G-CSF分为一级预防：首次化疗后评估可能出现严重粒细胞减少的患者；二级预防：既往曾出现严重粒细胞减少的患者。对于密集化疗方案的患者，为保障化疗的剂量强度或密度可预防性使用G-CSF［7-9］。

1.2 血小板减少

肿瘤化疗所致的血小板减少症是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用，从而导致外周血中的血小板较正常值低，是肿瘤化疗常见的血液性毒性。当血小板计数≤10×109/L，需预防输注血小板。对于不符合血小板输注指征，血小板计数波动在10×109/L～75×109/L时应用重组人血小板生成素，血小板计数25×109/L～75×109/L 时应用重组人白细胞介素 11，当血小板计数提升至50×109/L或者血小板计数≥100×109/L时，应及时停止药物使用［10］。

1.3 贫血

化疗引起的贫血是GTN患者化疗常见的血液学毒性之一，化疗药物可通过阻断红系前体细胞的合成直接影响骨髓造血。贫血发生率与治疗方案、化疗周期、药物累积用量等密切相关，但确切的发病机制尚不明确。恶性肿瘤本身也能通过多种途径导致或加重贫血，如出血、溶血、机体营养吸收障碍及内分泌紊乱等［11］。肿瘤化疗相关贫血的主要治疗包括输注红细胞、促红细胞生成治疗和补充铁剂等。当发生急性失血或重度贫血时，输注红细胞或全血可以迅速升高血红蛋白浓度。促红细胞生成素类药物的使用可降低输血引发的相关问题，主要优点是符合正常生理、耐受性好、使用方便。对于绝对性缺铁患者，可使用静脉或口服补充铁剂［12］。

2 恶心呕吐的预防及处理

恶心呕吐是GTN患者化疗常见的毒副反应，可导致患者依从性降低，严重者可能导致脱水、电解质紊乱、营养缺乏等［13］。静脉使用化疗药物的致吐风险可分为高度、中度、低度及最低度，GTN化疗药物分级如下：顺铂、环磷酰胺（＞1 500 mg/m2）、放线菌素 D 属于高度致吐药物；环磷酰胺（＜1 500 mg/m2）、甲氨蝶呤（＞100 mg/m2）属于中度致吐药物；氟尿嘧啶、紫杉醇属于低度致吐药物；长春新碱属于最低度致吐药物。高度、中度、低度及最低度致吐药物分别对应的急性呕吐发生率分别为＞90%、30%～90%、10%～30%和＜10%。致吐的发生风险随着药物联合及疗程的增加而增加。目前临床常用的止吐药物根据其作用机制可分为NK-1受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素、非典型抗精神病药物、苯二氮类药物、吩噻嗪类药物及其他类型的止吐药物等［14］。

EMA-CO方案是高致吐性方案，推荐使用三联以上的止吐方案（5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂），必要时加用精神类药物即四联方案，化疗结束后为预防延迟性呕吐，可给予肠外、口服或皮透止吐药物。中致吐方案（如甲氨蝶呤单药）推荐采用5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松即二联方案，若治疗失败，可加用NK-1受体拮抗剂。低致吐方案建议使用单一止吐药物。同时要进行生活方式管理，进食易消化食物，控制食量，避免刺激性食物。此外，应注意所有恶心呕吐应与以下疾病鉴别诊断：不完全性或完全性肠梗阻、肿瘤脑转移、电解质紊乱、前庭功能障碍等。

3 肾脏毒性及处理

GTN患者化疗中，环磷酰胺通过静脉给药后，大约70%的药物在48 h内经肾脏排泄，主要的代谢产物丙烯醛通过双键与膀胱黏膜上皮形成共价结合，引起膀胱黏膜损伤，从而导致出血性膀胱炎。为预防其发生，应注意水化和利尿治疗，使用泌尿系统保护剂巯乙基磺酸钠治疗，避免使用对膀胱黏膜有刺激的药物。甲氨蝶呤主要由肾排泄，在酸性环境下难以溶解且可出现沉淀，阻塞肾小管，大剂量使用后出现急性肾衰竭的风险高达10%。尿液pH从6.0提高到7.0，甲氨蝶呤及其代谢产物的溶解度可提高5～8倍。因此，在使用甲氨蝶呤时，患者需定期检查肝肾功能、血尿常规等，记录尿量、颜色以及pH值，可采取亚叶酸钙解救，静脉水化、碱化尿液，同时避免使用其他肾毒性药物。若已造成肾损伤，可增加亚叶酸钙的用量及使用次数，但不能完全阻止甲氨蝶呤毒性，必要时可联合使用血液透析法进行解救［15］。

4 肝脏毒性及处理

大剂量使用甲氨蝶呤时，部分GTN患者可出现药物性肝损伤，轻症患者常表现为食欲减退、恶心呕吐，重症患者可出现急性肝衰竭，表现为黄疸、凝血异常等，病理可表现为肝组织坏死、脂肪变及后期的慢性肝纤维化。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是甲氨蝶呤发挥药理作用的关键酶，对甲氨蝶呤相关毒副反应的发生具有潜在的调节作用，其基因型在人群中呈多态性，存在3种基因型即CC型、CT型和TT型。其中CC型表示酶活性100%，CT型表示酶活性65%，TT型表示酶活性30%。研究显示该基因多态性与肝功能及肾功能损害的发生具有相关性（P＜0.05）［16］。故GTN患者临床大剂量使用甲氨蝶呤时，应常规使用亚叶酸钙解毒，定期复查肝功能，避免同时使用肝损伤药物，当出现肝功能异常时应根据不同程度采取保肝措施，同时排查可能引起肝功能异常的其他常见原因，如肝炎病毒、自身免疫性肝炎、脂肪肝等。此外，还应行MTHFR基因检测，若为TT型，建议更换其他药物化疗。

5 黏膜炎及处理

黏膜炎是指继发于癌症治疗的口腔和胃肠道黏膜的炎症。典型的口腔黏膜炎表现为红斑、溃疡和疼痛。胃肠黏膜炎的特点是溃疡和（或）绒毛结构和功能丧失，表现为胃肠痉挛和（或）腹泻症状，其中小肠症状较结肠严重［17-18］。GTN患者常用化疗药物包括氟尿嘧啶、放线菌素D、甲氨蝶呤等。病变包括5个阶段：起始阶段；信使的产生和上调表达；信号扩大；溃疡形成；修复。研究表明中性粒细胞水平越低，化疗所致的感染性口腔黏膜炎发生率越高。因此，保证正常的中性粒胞计数对预防感染性黏膜炎非常重要［19-20］。

口腔黏膜炎的WHO分级如下：0级为未发生口腔黏膜炎；1级为红斑和疼痛；2级为溃疡，能进食固体食物；3级为溃疡，需要进食流质饮食（由于黏膜炎）；4级为溃疡，不能进食（由于黏膜炎）。5-FU引起的口腔溃疡主要出现在下唇及舌尖部位，通常极为表浅；放线菌素D引起的溃疡则发生在舌尖及舌根部，溃疡面深且疼痛严重。2014年MASCC/ISOO指南强调了基本口腔护理的重要性，在整个治疗阶段可用不含药物的漱口水（如盐水、碳酸氢钠），使用软毛刷刷牙，并使用牙线保持口腔清洁［18］。此外，临床应根据疼痛处理梯度原则处理口腔疼痛。2014年MASCC/ISOO指南建议使用吗啡、芬太尼透皮贴剂、吗啡漱口水、多塞平漱口水处理特定治疗情况下的口腔黏膜炎疼痛。指南推荐静脉推注氟尿嘧啶的化疗患者使用口腔冷冻疗法（30 min）预防口腔黏膜炎，可降低50%的口腔黏膜炎的发生［18］。但是该法不适用于连续5-FU输注及半衰期较长的化疗药物如甲氨蝶呤引起的口腔黏膜炎。

5-FU诱导的肠道损伤涉及多种机制，其中细胞凋亡在疾病早期发挥重要作用，细胞增殖受抑制、炎症、氧化应激和菌群失调伴营养失衡均参与了这一病理过程［21］。治疗原则以支持为主，减少胃肠道症状，加强黏膜感染的预防和治疗。口腔及胃肠黏膜炎相关的胃肠功能紊乱将影响肠内营养，而营养不良将进一步加重黏膜损伤及味蕾损伤。因此，保持体重在整个治疗过程中至关重要。建议患者清淡饮食、软食，避免辛辣、刺激的食物，必要时可给予个体化的肠内或肠外营养支持。此外，雷尼替丁及奥美拉唑可减少环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-FU引起的急性溃疡、上腹疼痛、胃灼热的发生率，多种生长因子及细胞因子参与黏膜炎的发生及修复，而帕利夫明是唯一经过美国FDA和欧洲药物管理局批准的用于治疗黏膜炎且有效的药物［18］。

6 神经毒性及处理

甲氨蝶呤不易透过血脑屏障，但大剂量使用会明显增加血液和脑脊液的药物浓度，引起亚急性、可逆的精神状态改变，15%可发展为局部神经缺损。急性神经毒性表现为用药几小时后头痛、眩晕、恶心及呕吐等，症状多在用药后72 h消失。亚急性神经毒性通常发生在用药后的2～14 d，表现为呼吸困难、截瘫、抽搐、情感障碍等中风样症状。慢性神经毒性多发生于数月甚至数年之后，主要表现为认知功能障碍、智力减退、共济失调以及白质脑病［22］。甲氨蝶呤鞘内注射可加重无菌性脑膜炎、背痛、虚弱、膀胱功能障碍及感觉改变，极少发展为横贯脊髓炎。亚叶酸钙解救可大幅降低高剂量甲氨蝶呤所致的严重毒副反应，但同时也可拮抗甲氨蝶呤的疗效，最佳解救剂量为甲氨蝶呤总量的2%～3%。甲氨蝶呤产生的神经毒性基本可预防，采用亚叶酸钙解毒后可在不减少药物用量的基础上预防神经毒性的发生［23］。即使没能预防神经毒性的发生，在急性或亚急性神经毒性发生时，给予糖皮质激素、氨茶碱等也可缓解症状，但慢性神经毒性目前尚无有效的治疗方法［23-25］。

长春新碱引起的中枢神经毒性少见但较严重。鞘内用药即使小剂量，数小时内也可引起致死性脑脊髓病。当长春新碱用量＞4 mg时，可致使可逆的潜在脑病进展。该药引起的急性周围神经毒性反应，可抑制微观的轴突基本结构而致使出现周围末梢神经感觉异常、麻木、踝关节腱反射消失等症状。以上症状约70%的发生与剂量相关。氟尿嘧啶可导致小脑病变（小脑共济失调、口齿不清、眼球震颤）或脑病改变（认知、感觉），周围神经毒副反应很少，仅表现为轻度的感觉运动丧失，停药后症状可逆［26］。

7 心脏毒性及处理

环磷酰胺及其主要代谢产物丙烯醛均可直接损伤血管内皮，而血管内皮的损伤会导致心脏毛细血管微血栓形成以及血管内皮通透性增加，血栓的形成可直接导致心肌细胞缺血损伤；血管内皮通透性增加后血浆蛋白和红细胞会渗漏至心肌间质或心包腔内，可引起心肌间质纤维蛋白沉积及心包积液，从而导致难治性的充血性心衰。此外，环磷酰胺具有抗利尿作用，可致一过性的水钠潴留而促进心衰发生。研究显示其对小鼠心脏损伤具有剂量依赖性［27］。预防措施包括：⑴有心脏病史的患者慎用环磷酰胺，避免与心脏毒性药物联合用药；⑵适当加用保护心肌的药物，如ATP、辅酶Q-10、抗氧化剂维生素E和维生素C等；⑶应用半胱氨酸，因为半胱氨酸在体内和体外可阻止细胞色素P450变性，可用于预防环磷酰胺所致的心脏毒性；⑷及时纠正水电解质平衡紊乱。据报道，氟尿嘧啶出现有症状的心脏毒性发生率为0～35%，且与给药剂量和途径有关，表现为伴或不伴ST段升高的胸痛、心律失常、心力衰竭、心源性猝死［28］。其确切病因和病理生理机制尚不明确，冠状动脉血管痉挛可能是其发生的主要原因。大部分患者通过停药和使用血管扩张剂（硝酸盐和钙通道阻滞剂）可缓解其导致的胸痛［29］。

8 小结和展望

GTN化疗的相关毒副反应有血液毒性、恶心呕吐、肝肾功能损伤、黏膜损伤等，心肺毒性及神经毒性等少见。除了以上毒副反应外，因GTN患者多为育龄期妇女，化疗药物如烷基化剂（如环磷酰胺）和依托泊苷等可能造成生育功能的损伤，如卵巢早衰、不孕症、致畸等，这种作用与药物的累积总剂量呈正相关，对于有生育要求的年轻患者，在满足治疗效果的前提下，可尽量避免使用环磷酰胺和依托泊苷［30］。目前对有生育要求的患者，最常用的卵巢保护方法为卵巢组织冻存/冻卵和注射促性腺激素释放激素激动剂。目前而言，GTN化疗相关毒副反应大数是可控的，一般随着剂量的增加、联合用药以及总剂量的累积而逐渐加重。除了对可预见的毒副反应进行预防，对已出现的毒副反应进行对症治疗外，还应寻找疗效确切的治疗方案，达到减少治疗疗程的目的。此外，还需开展毒副反应发生机制的研究，以便制定更加具有针对性的治疗及预防措施，提高毒副反应的控制能力，保证化疗按期足量进行，从而提高治愈率，改善患者生活质量。